Análise da expressão gênica e proteica de isoformas do receptor de androgênios e sua modulação em hiperplasia prostática benigna e câncer de próstata

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Hillebrand, Ana Caroline
• Orientador(a): Brum, Ilma Simoni
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Isoformas de proteínas; Expressão gênica; Receptores androgênicos; RNA mensageiro; Neoplasias da próstata; Hiperplasia prostática
• Palavras-chave em Inglês: Prostatic tumors; Androgens; Steroid hormones; Alternative splicing; Androgen receptor; Prostatic cancer; Benign prostatic hyperplasia; Isoforms of androgen receptor
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/194326

As doenças da próstata atingem cerca de 80% dos homens com idade superior a 50 anos, o que equivale a 14 milhões de brasileiros. Dentre elas, estão os tumores da próstata, classificados em hiperplasia prostática benigna (HPB) e câncer de próstata (CaP), que são alterações do controle de crescimento das células prostáticas. Diversas alterações celulares têm sido propostas para explicar essas alterações de crescimento. Dentre estas, a expressão de variantes do receptor de androgênios (AR-Vs) parece ter papel fundamental. Entretanto, o exato mecanismo pelo qual as AR-Vs participam da fisiopatologia da HBP e do CaP hormôniosensível necessita ser melhor elucidado. O objetivo do presente trabalho foi identificar a presença das AR-Vs no tecido benigno de HPB e no carcinoma hormônio-sensível e avaliar a possível associação com a agressividade tumoral e a recorrência bioquímica do câncer. Além disso, o presente estudo também teve como objetivo o estudo da modulação androgênica das AR-Vs em cultura celular, bem como avaliar os níveis intrateciduais e circulantes de esteroides em amostras de pacientes com CaP e HPB. Os níveis de expressão do AR full-lenght (AR-FL) e das AR-Vs (AR-V1, AR-V4 e AR-V7) foram avaliados por RT-qPCR. A expressão proteica do AR-FL (AR-CTD e AR-NTD) e do AR-V7 foi avaliada pela técnica de imunohistoquímica, utilizando o escore H (H-Score) para quantificação. Todos as AR-Vs investigadas foram expressas nos tecidos de CaP e HPB. Os níveis de mRNA do AR-FL foram similares em ambos grupos. A expressão do mRNA do AR-V4 apresentou maiores níveis no grupo HPB, enquanto que os níveis de mRNA de AR-V1 e AR-V7 foram maiores no grupo CaP. A expressão proteica de AR-V7 apresentou H-Score similar nos grupos avaliados, enquanto que AR-CTD e AR-NTD foram maiores no núcleo das células epiteliais do grupo HPB. A partir das dosagens de esteroides, foram encontrados menores níveis intrateciduais de testosterona, 4- androstenediona e progesterona nas amostras de CaP quando comparadas a amostras de HPB. A partir do cultivo celular foi possível observar o efeito da modulação androgênica das AR-Vs, onde foi demonstrado que altos níveis de androgênios modulam negativamente a expressão do AR-FL e das AR-Vs. Ainda que as AR-Vs não apresentem o dominio de ligação para a DHT, elas apresentam importantes alterações dinâmicas sob tratamento com este hormônio. Também foi observado que o tratamento com flutamida isolada ou associada à baixa dose DHT estimula a proliferação das células prostáticas. Os resultados apresentados na presente tese suportam a hipótese de que há envolvimento destas isoformas constitutivamente ativas na fisiopatologia do CaP hormônio-sensível e também da HPB. Alem disso, estes resultados fornecem evidências de a resposta à modulação androgênica é diferente entre as AR-Vs. Juntos, estes achados colaboram para o entendimento da tumorigênese prostática.