Ataxia de Friedreich : da suspeita clínica ao diagnóstico definitivo

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Fussiger, Helena
• Orientador(a): Jardim, Laura Bannach
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ataxia de Friedreich; Diagnóstico
• Palavras-chave em Inglês: Ataxia; Minimal Prevalence; Clinical Manifestations
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/180996

As ataxias recessivas são um grupo heterogêneo de doenças, mais frequentemente com idade de início precoce (antes dos 30 anos), neuropatia sensitivo-motora periférica e envolvimento extraneurológico, mas também com quadro puro de ataxia e início tardio. A mais conhecida e comum delas é a ataxia de Friedreich (FRDA), motivo do presente trabalho. A FRDA é causada pela perda de função da frataxina, proteína transcrita pelo gene FXN. A mutação causal mais comum corresponde a uma expansão GAA no primeiro íntron desse gene. O quadro clínico clássico caracteriza-se por ataxia, arreflexia e sinal de Babinski, iniciando antes da puberdade. Também podem ocorrer alterações ósseas, Diabetes Mellitus e cardiomiopatia. Após o advento dos testes genéticos, viu-se que existem casos FRDA que iniciam após os 25 anos, chamados de late onset (LOFA), e mesmo após os 40 anos (very late onset ou VLOFA), e casos FRDA com reflexos tendinosos mantidos ou até mesmo com espasticidade (FARR). Embora a FRDA seja a ataxia recessiva mais comum no mundo, pouco se sabe sobre a sua ocorrência no Brasil. Os objetivos do presente estudo foram descrever as manifestações da ataxia de Friedreich entre os pacientes do Rio Grande do Sul e ajudar a esclarecer critérios de seu sucesso diagnóstico, e estimar a prevalência mínima da FRDA no Rio Grande do Sul em 2017. Métodos: foi realizado estudo transversal onde todos os casos de pacientes que realizaram análise molecular para FRDA que não apresentassem critérios de exclusão (certas características jamais presentes no FRDA e presença de outros diagnósticos explicativos, descritos no texto) foram avaliados, por meio de revisão retrospectiva de seus prontuários. As seguintes variáveis foram buscadas: história familiar de recorrência, consanguinidade, gênero, primeiro sintoma, idade de início, ano do diagnóstico molecular, duração da doença, subtipo fenotípico, achados de neuroimagem, presença de cardiopatia e Diabetes Mellitus. Os sujeitos foram classificados em quatro grupos: fenótipo 1, ou FRDA parcial - se apresentassem ao menos dois dos achados da tríade clássica (ataxia, arreflexia e sinal de Babinski) e menos de 10 de evolução; com qualquer idade de início; fenótipo 2, clássico, com início antes dos 25 anos; fenótipo 3, se aparentassem ser LOFA ou FARR; e fenótipo 0, se não se incluíssem em nenhuma das categorias acima. Para a estimativa da prevalência mínima, ligações telefônicas para todos os sujeitos foram feitas e todos os vivos (de fato ou muito provavelmente) ao final do estudo (setembro de 2017) foram somados. Esse numerador foi então comparado ao da população do Rio Grande do Sul ao final do período (o denominador). Resultados: 211 pessoas de 197 famílias realizaram análise molecular para FRDA desde 1997; 27 dos 197 casos-índices (13,7%) foram diagnosticados como afetados por FRDA. Se forem considerados apenas os casos índice com ataxia de marcha (156 sujeitos), este percentual chega a 17,3%. Vinte e seis eram homozigotos para expansões GAA (98% dos alelos mutantes). A grande maioria apresentava o quadro típico. Os achados extraneurológicos foram mais comuns nos FRDA do que nos demais atáxicos (apesar de também encontrados nos outros casos em menor proporção), enquanto que sinais e sintomas neurológicos atípicos foram virtualmente inexistentes nos FRDA. Não houve variabilidade fenotípica intrafamilial na FRDA, nem diferenças entre os fenótipos em relação à presença de DM e cardiopatia ou à duração da doença. O rendimento diagnóstico reduziu-se a partir de 2010, quando mais sujeitos sem qualquer manifestação característica da FRDA (os com fenótipo 0) passaram a ser investigados. O levantamento realizado sobre os FRDA vivos em 2017 correspondeu a uma prevalência mínima estimada de 0.20:100.000 habitantes no RS. Discussão: A frequência da FRDA entre as AR/E foi menor do que a encontrada em países da Europa Ocidental, mas maior do que a encontrada em estudos latino-americanos realizados no México e em Cuba. Também a prevalência mínima estimada foi menor do que a encontrada entre europeus. É difícil se inferir a partir do nosso levantamento se esses dados refletem ou não nossa mistura étnica. As características clínicas dos FRDA foram semelhantes às descritas em estudos realizados no hemisfério norte. O baixo rendimento diagnóstico foi em alguma medida associado a critérios de indicação relaxados e que incluíram sujeitos sem suspeita clínica, em especial nos últimos anos. Apesar disso, a baixa frequência de FRDA entre os atáxicos AR/E entre nós levanta a preocupação sobre protocolos diagnósticos locais e sobre o que eles devam incluir. Finalmente, recomendamos que a investigação da FRDA seja postergada nos casos com achados raros (como a atrofia cerebelar) ou ausentes na FRDA, e nos casos sem qualquer um dos elementos da tríade clássica.