Fator induzível por hipóxia miocárdica, metabolismo da glicose, estrutura e função ventricular durante o processo de evolução da remodelação cardíaca: comportamento e associação

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Sant'Ana, Paula Grippa
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Remodelação cardíaca; HIF-1α; Metabolismo da glicose; Estenose aórtica supravalvar; Ratos; Cardiac remodeling; glucose metabolism; supravalvar aortic stenosis; rats
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/153291

Introdução - A estenose aórtica supravalvar (EAo) experimental é utilizada para induzir a remodelação cardíaca (RC) patológica; esse modelo provoca, inicialmente disfunção diastólica e, posteriormente, distúrbio sistólico e insuficiência cardíaca (IC). Diferentes fatores podem contribuir para essa alteração funcional como, déficit de oxigênio (O2). O principal regulador da homeostase do O2 é o fator induzível por hipóxia-1α (HIF-1α) que na condição normóxia é sintetizado e degradado. No coração hipertrofiado, isquêmico, o HIF-1α torna-se estável e regula a transcrição de vários genes que aumentam a disponibilidade de O2. Além disso, aumenta a expressão das proteínas da via da glicose, com a finalidade de aumentar a oferta de energia. Embora, existam trabalhos que mostraram alteração do HIF-1 α, metabolismo de glicose e função cardíaca, não encontramos na literatura pesquisas que analisaram o comportamento e a associação do HIF-1α com o metabolismo glicídico, estrutura e função ventricular durante a evolução da remodelação por EAo. Objetivos gerais – Analisar durante o processo de evolução da RC o comportamento do HIF-1α, metabolismo da glicose, estrutura e função ventricular e a associação entre o HIF-1α e estas variáveis. Material e métodos – Foram utilizados dois grupos de ratos Wistar: controle operado (Sham, n=48) e EAo (n=48): os animais foram submetidos a cirurgia e no grupo EAo foi implantado um clipe de 0,60 mm de diâmetro na raiz da aorta. Os ratos foram avaliados nos momentos de 2, 6, 18 semanas após cirurgia e na fase de IC grave. Os subgrupos Sham2, 6, 18, IC, e EAo2, 6, 18, IC foram constituídos por 12 animais. A estrutura e função cardíaca foram analisadas por ecocardiograma. A hipertrofia cardíaca foi também avaliada, post mortem. No miocárdico foram analisadas a expressão do HIF-1α, das proteínas da glicólise [hexoquinaseII (HKII), fosfofrutoquinase-2 (PFK-2)], via aeróbica [piruvato desidrogenase (PDH)], via anaeróbica [lactato desidrogenase (LDH)], da captação de glicose [transportador de glicose 1 e 4 (GLUT1 e GLUT4), do receptor de insulina (IR), do fosfatoinositol-3- quinase (PI3K) e quinase ativada pela adenosina monofosfato (AMPK)] pela técnica de Western Blot. As atividades das HK, PK, LDH, citrato sintase (CS) e a concentração de lactato foram analisadas por ensaio enzimático. Análise estatística foi realizada pela técnica de variância (ANOVA) para o esquema fatorial 2x4, complementada com teste de comparações múltiplas de Tukey (paramétrico) e Dunn (não paramétrico). Aassociação entre o HIF-1α e os conjuntos de variáveis foi estudada por meio da correlação canônica. Todas as conclusões estatísticas foram discutidas ao nível de 5% de significância. Resultados: Os principais achados significativos deste estudo foram: a) acentuação da hipertrofia ventricular esquerda durante a evolução da RC, alteração precoce na função diastólica e severa disfunção sistólica e diastólica na fase de IC grave; b) aumento do HIF-1α no início da RC e agravamento na fase de IC ; c) alteração precoce no metabolismo da glicose, com acentuação da via glicolítica e desvio para a via anaeróbica a partir da 6ª semana de EAo; d) associação significativa entre o HIF-1α e alteração estrutural, função diastólica e metabolismo da glicose. Conclusões: a) há aumento do HIF-1α e reprogramação do metabolismo da glicose, hipertrofia e disfunção diastólica a partir da 2ª semana de EAo; b) durante a evolução da RC ocorre elevação do HIF-1α, das proteínas da captação de glicose e via glicolítica com desvio para via anaeróbia; c) há associação canônica entre o conjunto do HIF-1α com o agrupamento das variáveis relacionadas com a via da glicose, estrutura e função diastólica cardíaca.