Efeitos do Mirabegron, um agonista β3 adrenérgico seletivo, nas respostas cardiometabólicas de camundongos obesos

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Valgas da Silva, Carmem Peres
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Mirabegron; Obesidade; Metabolismo; PVAT; Termogenese; β₃-AR; Obesity; Metabolism; Thermogenesis
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/154157

O sistema nervoso simpático desempenha importante papel no sistema cardiovascular e no metabolismo, sendo que os receptores adrenérgicos do subtipo β3 (β3 –AR) estão amplamente distribuídos em diferentes células, encontrando-se especialmente no tecido cardíaco, musculatura lisa e tecido adiposo. Esses receptores estão relacionados a diversas ações fisiológicas, como relaxamento da musculatura lisa vascular e não vascular, lipólise do tecido adiposo branco e termogênese do tecido adiposo marrom. Por outro lado, a importância dos β3 –AR no tecido adiposo perivascular (PVAT) e regulação do tono vascular não é conhecida. O mirabegron (YM-178) é um agonista β₃-AR seletivo, atualmente desenvolvido por Astellas Pharma Inc., e aprovado desde 2012 pelos EUA, para tratamento de bexiga hiperativa, considerando a ação dos receptores β₃-AR no relaxamento do músculo liso. Contudo não existe nenhum estudo envolvendo o mirabegron nos parâmetros cardiometabólicos plasmáticos e no metabolismo do tecido adiposo e em modelos de obesidade. Objetivos: Analisar os efeitos do tratamento de Mirabegron (Mira), um agonista β₃-AR seletivo, por duas semanas em parâmetros cardiometabólicos e reatividade vascular na presença ou ausência de PVAT de camundongos obesos. Métodos: Camundongos C57BL/6J foram divididos em grupos controle veículo (CTR), controle tratado com Mira (CTR+MIRA), obeso alimentado com dieta hiperlipídica (HFD 12 semanas) tratado com veículo (OB) e obeso tratado com Mira (OB+MIRA). Mira foi administrado por duas semanas (10mg/kg) na forma de gavagem. Curvas concentração-resposta à acetilcolina (ACh 100pM a 30 μM) e serotonina (5HT 1nM a 30μM) foram realizadas em anéis de aorta PVAT+, PVAT-. Foram medidos a temperatura corporal e gasto energético; bem como pressão arterial, frequência cardíaca e tolerçancia ao esforço, além de análises bioquímicas de perfil lipídico, glicemia de jejum, insulina sérica, Glicerol, AGL, TBARS, leptina e TNF-α. Foram calculados o índice HOMA e o índice aterogênico. A histologia hepática e dos depósitos de tecido adiposo foi realizada pela coloração de hematoxilina e eosina. Resultados: O tratamento com Mira (OB+ mira) por duas semanas aumentou o gasto energético (17%) sem alterar a temperatura corporal, redução do peso corporal (7%), gordura epididmal (25%), colesterol total (17%), LDL-C (55%), índice aterogênico (45%), TBARS (20%), TNF-α (48%), Glicerol e AGL (40%), insulina (67%), e índice HOMA (65%) quando comparados ao grupo OB. Os níveis elevados de leptina (1000%) no grupo OB não foram alterados pelo Mira. Como esperado os depósitos de lipídios hepáticos, do TAM e PVAT foram aumentado com a dieta HFD e Mira reverteu parcialmente essa alteração, observados na histologia. Observamos modificação nas gotículas lipídicas tecido adiposo inguinal dos grupos CTR+MIRA e OB+MIRA. Anéis com PVAT+ apresentaram aumento na resposta máxima (Emax) à 5HT (%KCl) em anéis de aorta de OB+MIRA (109±10) comparado aos outros grupos (CTR: 69±9; CTR+MIRA: 77±11; OB: 65±9). Conclusão: Em camundongos obesos, o tratamento com Mira por duas semanas resultou em modificação dos tecidos adiposos marrom e inguinal, aumento do gasto energético, melhora de importantes parâmetros bioquímicos como o perfil lipídico e glicêmico, além de reduzir o marcador de estresse oxidativo TBARS, sem contudo alterar a tolerância ao esforço, pressão arterial e frequência cardíaca. Entretanto, em anéis de aorta PVAT+, o tratamento com Mira resultou em aumento da Emax para 5-HT.