Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de pró-fármacos derivados do ácido micofenólico potencialmente úteis como imunossupressores

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Barbieri, Karina Pereira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Imunossupressores; Ácido micofenólico; Imunomoduladores; Talidomida; Pró-fármaco; Mycophenolic acid; Immunosuppressants; Thalidomide; Immunomodulators
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/194398

O ácido micofenólico (AM) é um fármaco imunossupressor de caráter antiproliferativo, inibidor da enzima inosina 5-monofosfato desidrogenase (IMPDH). Apesar de ser aprovado para uso humano, apresenta como inconveniente baixa biodisponibilidade oral justificando assim otimização de sua estrutura química. Outros agentes imunossupressores incluem fármacos imunomoduladores (IMiDs) como a talidomida (TAL) e pomalidomida (POM). Estes agem inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). A pomalidomida apresenta uma atividade de inibição do TNF-α 20.000 vezes superior a talidomida, tornando-o assim, um interessante protótipo imunossupressor. A fim de otimizar os efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do AM. foi proposto neste trabalho, a síntese e a avaliação farmacológica de pró-fármacos contendo A.M e as subunidades farmacofóricas presentes na TAL e POM essenciais para inibição do TNF-α. Foram sintetizados e caracterizados por métodos analíticos doze derivados ftalimídicos e também o prófármaco (éster). Os compostos foram avaliados com relação ao efeito citotóxico usando macrófago murino. Utilizou-se nos ensaios o método de redução do sal 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil bromidiotetrazolium) (MTT) como revelador. Para o estudo de quantificação das citocinas pró-inflamatórias TNF-α e interleucina-1 beta (IL-1β) e de óxido nítrico (NO) foram consideradas as concentrações de viabilidade superiores a 75%. Os compostos mais ativos identificados no ensaio de inibição de TNF-α foram: 2-(2-(hidroximetill)fenil)isoindolin-1,3-diona (intermediário V ; concentrações 12.5 – 50 μM ) e 4-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)isoindolin-1,3-diona (intermediário X; concentração 12.5 μM). O intermediário X foi o único da série capaz de inibir os níveis de IL-1β na concentração de 50 μM. O pró-fármaco não apresentou citoxicidade, inibiu a liberação dos mediadores pró-inflamatórios TNF-α, IL-1β e NO, nas concentrações testadas. As características farmacocinéticas (ADMET) in silico das moléculas foram obtidas para auxiliar na identificação das propriedades dos compostos para posterior estudo de transplante in vivo. O conjunto de dados permite inferir que o pró-fármaco é um composto promissor com efeitos inibitórios dos níveis de TNFα,IL-1β e NO, podendo contribuir com a regulação do sistema imune em condições de transplante e doenças autoimunes.