Impacto da análise “in silico” na predição de patogenicidade e reclassificação de variantes em genes de suscetibilidade ao câncer ginecológico

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Ferraz, Anisse Marques Chami
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Câncer ginecológico hereditário; Testes genéticos; Interpretação de variantes; Critérios ACMG; Análise bioinformática; RAD51C; Hereditary gynecological cancer; Genetic testing; Variant interpretation; ACMG criteria; Bioinformatics analysis; RAD51C gene
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/234647

A medicina genômica tem um importante papel na determinação do manejo clínico de mulheres com diagnóstico ou risco para neoplasias mamárias e/ou ginecológicas. Estima-se que até 10% dos casos de câncer de mama, em torno de 24%, de câncer de ovário epitelial e até 3%, de câncer de endométrio tem um padrão reconhecidamente hereditário associado a uma síndrome ou gene de predisposição ao câncer. Os testes genéticos são ferramentas fundamentais para estudo das mutações germinativas. Resultados desses exames podem guiar não somente a estratificação do risco das pacientes, mas também, medidas de redução de risco, decisões terapêuticas e assistência aos familiares. A interpretação das variantes desses testes é muito variável e, muitas vezes, conflitantes. Mesmo diante da identificação de uma variante patogênica mecanismos moleculares podem amenizar o impacto dessas variantes. A partir de métodos de bioinformática é possível analisar o impacto das variantes em nível de RNA e de proteína. Os critérios estabelecidos pelo Colégio Americano de Genética Médica é o recomendado para classificação das variantes e levam em conta vários aspectos, dentre eles, estudos computacionais. Neste trabalho, avaliamos por métodos de bioinformática, variantes em genes de interesse do grupo de trabalho com intuito de definir patogenicidade ou benignidade e rever a classificação de variantes em genes associados ao risco para neoplasias ginecológicas. Foi realizado o levantamento de casos e coleta de variantes de serviços médicos e dados laboratoriais de pacientes que fizeram teste genético para avalição de câncer hereditário. Para os relatos de caso, aprofundamos nos estudos “in sílico” da variante patogênica MSH2 c.1894_1898; (p.Ile633Lysfs*9) e sugerimos uma reclassificação para a variante FH c.199T>G; (p.Tyr67Asp). Analisamos ainda 19 variantes coletadas no gene RDA51C. Desta, dentre as variantes de significado incerto (VUS), apenas três seriam passíveis reclassificação. O trabalho retrata o cenário em nossa comunidade das análises de variantes em genes de predisposição ao câncer e a importância da colaboração clínico-laboratorial para refinamento das interpretações do real impacto em nível molecular.