| Resumo: |
Câncer de mama é o câncer que mais acomete mulheres no mundo. Os tratamentos atuais têm demonstrado resistência e taxas de reincidência, de acordo com cada subtipo da doença, portanto a busca por novas substâncias capazes de atuar contra essas neoplasias se torna premente. No presente trabalho objetivou-se a síntese de chalconas, híbridos chalconas-inibidores de Histona Desacetilases (HDAC) e análogos, bem como a avaliação biológica dessas substâncias para o câncer de mama por ensaios celulares, moleculares e enzimáticos. No segundo capítulo discorre-se da síntese de 20 aminochalconas pela condensação de ClaisenSchmidt com rendimentos variando de 30 a 96 %. Essas substâncias foram avaliadas contra as linhagens de células de câncer de mama MCF-7 e MDA-MB-231. As cinco substâncias mais ativas contra cada linhagem tiveram seus valores de CI50 determinados, destacando-se as substâncias 11 ((E)-2-flúor-4'-aminochalcona) e 17 ((E)-3-piridil-4'-aminochalcona), que foram as mais ativas contra ambas linhagens com valores de CI50 de 13,2 ± 3,5 e 15,7 ± 5,9 μmol L-1 respectivamente, contra MCF-7, e de 33,9 ± 7,1 e 34,7 ± 5,2 μmol L-1 respectivamente, contra MDA-MB-231. Essas chalconas induziram a morte celular por apoptose em ambas linhagens, e aumentaram a expressão da proteína pró-apoptótica p53 na linhagem MCF-7. As chalconas 11 e 17 foram ainda capazes inibir a proliferação celular mesmo em condições de acidose, demonstrando serem substâncias promissoras para o tratamento de câncer de mama. No capítulo III foi planejada e realizada a síntese de dois novos híbridos chalcona-inibidor de HDAC, utilizando subunidades de chalconas, dos fármacos belinostato e entinostato, bem como, de análogos sulfonamídicos, com rendimentos variando de 14 a 83 %. Essas substâncias foram testadas contra cinco isoformas de HDAC (HDAC1, 2, 4, 6 e 11) a 10 μmol L-1. A substância 23a foi o híbrido mais potente, e seu análogo 27c a substância mais potente triada, exibindo valores de CI50 de 3,6 e 0,15 μmol L-1, respectivamente, contra HDAC2. O análogo sulfonamídico 27c foi tão potente quanto o inibidor de HDAC, ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA). O híbrido 23a demonstrou ser classe I-seletivo, enquanto 27c foi ativa contra as classes I e II. As substâncias 23a e 27c tiveram a atividade antiproliferativa contra células de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231) avaliadas e exibiram valores de CI50 que variaram de 9,10 ± 2,5 a 10,51 ± 1,0 μmol L-1. Portanto, o trabalho realizado conduziu a substâncias potentes inibidoras de HDAC e antiproliferativas contra o câncer de mama. |
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