Avaliação de complexos de inclusão e micropartículas poliméricas como alternativas de estabilização do composto antiprotozoário, antibacteriano e antifúngico 2-(2-nitrovinil) furano (G-0)

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Ruz Sanjuan, Vivian
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: 2-(2-nitrovinil) furano; estabilização de fármacos; ciclodextrinas; complexos de inclusão; micropartículas; etilcelulose; 2-(2-nitrovinyl) furan; drug stabilization; cyclodextrins; inclusion complexes; microparticles; ethylcellulose
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/180888

2-(2-nitrovinil)furano (G-0) apresenta atividade antiprotozoária, antibacteriana e antifúngica frente a elevado número de patógenos porém, a capacidade de sublimação, baixa velocidade de dissolução em meio aquoso, problemas de compatibilidade com excipientes e fotodegradação, tem limitado sua incorporação em formas farmacêuticas para uso humano e/ou veterinário. O propósito do presente trabalho foi avaliar duas alternativas para a estabilização do candidato a fármaco, através da formação de complexos de inclusão liofilizados (FD) com hidroxipropil-β-ciclodextrina e sulfobutiléter-β-ciclodextrina sódica e utilizando a microencapsulação com etilcelulose pelo método de emulsificação/evaporação do solvente. Uma vez formados e previamente caracterizados, os complexos foram submetidos ao ensaio de estabilidade acelerada a 40°C/75 %HR e ensaios de fotoestabilidade acelerada. A câmara de fotoestabilidade também foi utilizada para confirmar o perfil de degradação dos complexos. Os fotoprodutos foram isolados em coluna analítica e o maioritário foi caracterizado por espectroscopia de RMN. Foi avaliada também a volatilidade do G-0 na forma de complexos comparado com misturas físicas equivalentes através de TGA e CG-HS-FID, complementando assim um estudo desenvolvido anteriormente no modo isotérmico. As propriedades biofarmacêuticas da substância livre e na forma complexada foram estudadas em relação ao comportamento de dissolução em Fluido Vaginal Simulado e a permeação/retenção em mucosa vaginal bovina. Finalmente foi avaliada a influência dos complexos na atividade antifúngica in vitro frente a Candida spp. assim como na citotoxicidade frente às linhagens celulares de fibroblastos e queratinócitos pelo método do MTT. Por outro lado, as micropartículas poliméricas foram obtidas com a ajuda de um planejamento fatorial 24. A caracterização dos sistemas selecionados foi desenvolvida usando DSC, DRX, MEV, FTIR-ATR e RMN 1H. Posteriormente as amostras foram submetidas aos ensaios de estabilidade acelerada a 40°C/75 %HR, ensaio de fotoestabilidade acelerada, analise da volatilidade do G-0 usando TGA/DTA e ensaio de liberação em solução tampão acetato, pH 4,2. Como resultados principais da avaliação, determinou-se que os complexos de inclusão com HP-β-CD e SBE-β-CD apresentaram-se como a melhor alternativa de estabilização porque garantiram ótima estabilidade química de G-0 em condições aceleradas de temperatura e umidade durante os seis meses de estudo porém, ambos os complexos são fotossensíveis. Também diminuíram as perdas por volatilização da substância em comparação com misturas físicas e aumentaram a velocidade de dissolução em fluido vaginal. Não foi quantificado G-0 no compartimento receptor durante o ensaio de permeação em nenhuma das amostras estudadas porém, verificou-se retenção do fármaco na mucosa vaginal bovina, sem influência significativa da formação de complexos. O teste "in vitro" de atividade antifúngica mostrou que o complexo FD G-0/HP-β-CD manteve a atividade da substância encapsulada frente a C. albicans (padrão e isolado clínico) e melhorou a atividade frente à cepa isolado clínico azol resistente de C.krusei (CIM=12,5 μg.mL-1) comparado com o G-0 (CIM=25 μg.mL-1) e anfotericina B (CIM=20 μg.mL-1). O complexo FD G-0/SBE-β-CD melhorou a atividade em todos os casos, atingindo CIM=8 μg.mL-1 frente a C.albicans e CIM=10 μg.mL-1 frente a C.krusei. A viabilidade celular de fibroblastos e queratinócitos seguiu a ordem FD G-0/SBE-β-CD > FD G-0/HP-β-CD > G-0, mostrando maior susceptibilidade para os queratinócitos. As micropartículas poliméricas selecionadas apresentaram forma esférica, com diminuição da cristalinidade do G-0, principalmente no sistema com maior proporção do polímero, e ausência de interações químicas do G-0 e a etilcelulose. Ainda quando as micropartículas melhoraram a fotoestabilidade do G-0 em condições aceleradas comparado com o fármaco livre, só o sistema G-0/EC 1:1,5 m/m conseguiu diminuir as perdas atribuídas à volatilização porém, também foi o sistema que liberou menor quantidade de G-0 (72,7 % em 12 h). Contrariamente, o sistema que apresentou maior estabilidade química em condições aceleradas foi o G-0/EC 1:1 m/m (102,7 ± 2,4 %), não sendo assim para o sistema com maior proporção polimérica (74,1 ± 4,2 %) durante os três meses de estudo.