Análise da proteína Anexina A1 na diferenciação morfofenotípica e funcional dos mastócitos no câncer colorretal

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Azevedo, Lucas Ribeiro de [UNESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Microambiente tumoral; Carcinogênese; Inflamação; Imunidade inata; Intestino
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/151128

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro mais comum no mundo e a quarta causa de morte por câncer no ocidente. A origem e desenvolvimento dessa patologia têm sido amplamente associados com alterações no estado inflamatório do intestino. A Anexina A1 (AnxA1) é uma proteína anti-inflamatória envolvida na manutenção da homeostase intestinal e na regulação do desenvolvimento tumoral. Os mastócitos (MCs), que também expressam AnxA1, são amplamente envolvidos nos danos associados no trato gastrointestinal promovido por agentes carcinógenos. No presente estudo foi avaliado o papel da AnxA1 na resposta funcional de MCs na carcinogênese colorretal induzida por N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG). Para esse objetivo, animais deficientes de AnxA1 (AnxA1-/-) receberam instilações de MNNG e o efeito agudo do composto foi avaliado após 8, 24 e 48h. Nossos resultados mostram que o MNNG induz, no epitélio do cólon, aumento da expressão da AnxA1, que limita a lesão tecidual e inflamação local, regulando a produção exacerbada de IL-1, IL-6, IL-12, TNF- α, INF- γ na condição controle e, principalmente, após 24h da exposição. A AnxA1 também reduz a migração e desgranulação de MCs, polarizando a diferenciação dessas células para maior expressão de quimase após o dano carcinogênico. Em seguida, a contribuição dos MCs à tumorigênese induzida pelo MNNG foi avaliada 24 semanas após a exposição crônica dos camundongos deficientes de mastócitos (Kit-/-) ao composto. Nessas condições foi observado aumento do número de MCs totais, desgranulados, triptase e quimase positivos e o desenvolvimento de lesões tumorais nos animais selvagens (Kit+/+) e reconstituídos de mastócitos (Kit-/-+MC). Diferentemente, foi verificada menor susceptibilidade aos tumores induzidos por MNNG nos Kit-/-. Na condição crônica, o MNNG promoveu a formação de um microambiente imunorregulado rico em AnxA1, com baixa expressão das citocinas estudadas e aumento de IL-4. Esse cenário imunossupressor sugere dependência dos MCs, células que também foram associadas com a maior proliferação de células epiteliais colônicas. Em conjunto, os resultados obtidos indicam a AnxA1 como um possível alvo terapêutico no CCR, pois regula os danos iniciais induzidos pelo MNNG e a atividade e diferenciação dos MCs que, cronicamente, contribuem para o desenvolvimento dos tumores.