Estrutura e variabilidade da região 3’não-traduzida dos genes HLA-A, HLA-C e HLA-G e perfil de ligação de microRNAs

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Porto, Iane de Oliveira Pires
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: HLA-A; HLA-C; HLA-G; microRNAs
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/180582

O complexo gênico de Antígenos Leucocitário Humanos (HLA) é a região mais variável do genoma humano. Os genes HLA de classe I são divididos em clássicos e não clássicos, a depender de suas funções primárias, níveis de expressão e polimorfismos. Assim, HLA-A, HLA-B e HLA-C são loci clássicos e estão associados à apresentação antigênica para células T citotóxicas, enquanto HLA-E, HLA-G e HLA-F são loci não clássicos e estão associados à imunomodulação e inibição de células T e NK. No entanto, o HLA-C também apresenta propriedades imunomodulatórias a partir da interação com o TCR de células T CD8 (ativação) e com receptores KIR de células NK (principalmente inibição). A maioria dos estudos sobre variabilidade dos genes HLA têm como foco suas regiões codificadoras e negligenciam regiões regulatórias – região promotora e região 3’não-traduzida (3’NT). Esta última apresenta um papel essencial na estabilidade do mRNA e no controle pós-transcricional mediado pela ligação de microRNAs (miRNA). Neste trabalho, nós avaliamos a estrutura e a variabilidade das regiões 3’NTs dos genes HLA-A, HLA-C e HLA-G por sequenciamento de nova geração além do padrão de ligação de miRNAs observado para cada gene. A região 3’NT dos genes HLA-A e HLA-C são altamente variáveis, enquanto a de HLA-G apresenta poucos pontos de variação. No entanto, os três genes apresentaram números similares de haplótipos de 3’NT frequentes. Vários miRNAs possuem potencial de regular HLA-A, HLA-C e HLA-G tanto de modo específico quanto os três loci juntos. Este fato pode estar relacionado à regulação fina da expressão de HLA em tecidos diversos e em contextos imunológicos como a gravidez, onde HLA-C e HLA-G estão presentes, mas HLA-A está ausente. miRNAs capazes de regular mais de um gene HLA devem ser especialmente importante em sítios imunoprivilegiados. Os miRNAs com potencial de regular os genes estudados, individualmente ou em conjunto, foram compilados neste trabalho e devem nortear estudos funcionais a respeito da regulação pós-transcricional dos níveis de HLA.