Diamidas inspiradas no SRPIN 340 e ésteres cinamatos: Sínteses e prospecção de bioatividades

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Rodrigues, Michelle Peixoto
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Viçosa; Agroquímica
• Palavras-chave em Português: Atividade biológica; Agroquímica
• Link de acesso: https://locus.ufv.br//handle/123456789/29269

Os derivados do ácido cinâmico assim como as amidas são classes de compostos que apresentam um amplo espectro de bioatividades, desempenhando papel importante na pesquisa e no desenvolvimento de novos compostos bioativos. O presente trabalho teve por objetivo sintetizar uma série de diamidas inspiradas no SRPIN 340 (N-[2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil) fenil]isonicotinamida), um inibidor ATP-competitivo, altamente seletivo na inibição de quinases SRPKs (SRPK1 e SRPK2, serine arginine protein kinases), bem como a síntese de uma série de ésteres cinamatos. As diamidas foram avaliadas com relação às suas atividades antitumoral, inseticida, tripanocida e leishmanicida. Com respeito aos ésteres cinamatos, foram investigados o efeito protetor em ensaio de desequilíbrio redox induzido por H 2 O 2 em células de glioma, a atividade antitumoral e antimetastática frente às células B16F10. As reações chaves envolvidas na obtenção desses compostos consistiram nas reações de abertura do anel azalactônico por anilinas, catalisadas pelo (±)-ácido canforsulfônico, no caso das diamidas e na reação de esterificação de Steglich para os cinamatos. Os compostos sintetizados foram caracterizados via espectroscopia no IV, espectroscopia de RMN de 1 H e de 13 C e espectrometria de massas de alta resolução. As vinte e duas diamidas sintetizadas 9a-9k e 10a-10k foram avaliadas em relação aos seus efeitos citotóxicos contra as linhagens celulares HeLa e HepG2. Os resultados mostraram que sete delas (10a, 10f, 10g, 10h, 10i, 10j, 10k) foram capazes de reduzir a viabilidade celular em mais de 80% na concentração de 100 µmol L -1 . Porém, estas sete amidas também apresentaram citotoxicidade para a linhagem não tumoral HEK293. Os compostos 10f e 10g foram aqueles que apresentaram menores efeitos citotóxicos contra a linhagem não tumoral. Considerando a avaliação da atividade citotóxica dos cinamatos 13a-13r contra as células B16-F10, foi observado que o composto 13q foi capaz de inibir a viabilidade celular em aproximadamente 60%, apresentado valor de IC 50 = 60,28 µmol L -1 . Também foram realizados testes de viabilidade celular de células Vero após tratamento com ácido cinâmico e os cinamatos 13a-13r. Osresultados demonstraram que para o composto mais ativo, 13q, a viabilidade celular foi superior a 80% na menor concentração avaliada (100 µmol L -1 ). No ensaio de migração celular, os ésteres 13l, 13p e 13q demonstraram potencial em reduzir o processo de migração celular. No ensaio de investigação da atividade leishmanicida das diamidas foi observado que, de modo geral, os compostos foram menos citotóxicos em relação ao fármaco comercial anfotericina B. Já em comparação ao SRPIN 340, os compostos 9d e 9e mostraram efeito superior em promastigotas de L. braziliensis; porém estes também foram tóxicos frente aos macrófagos. A avaliação da atividade inseticida das diamidas demonstrou que estes possuem baixa toxicidade para as moscas de Drosophila suzukii em relação ao produto comercial utilizado como controle positivo (imidacloprida). No ensaio de avaliação da atividade tripanocida das diamidas inspiradas no SRPIN 340 observou-se que o composto 9j em ensaio in vitro exibiu valores de IC 50 promissores, sendo considerado um excelente candidato para avaliação de atividade anti-T.cruzi in vivo, uma vez que possui índice de seletividade igual a 74,4. Os cinamatos 13a, 13b, 13c e 13f em ensaio de desequilíbrio redox induzido por H 2 O 2 mostraram atividade protetora em células de glioma, sendo capazes de melhorar a viabilidade das células U87. Desta forma, observa-se que o presente trabalho culminou na síntese de compostos biologicamente ativos que podem ser utilizados como estruturas modelos para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento de diferentes doenças. Embora a atividade inseticida contra D. Suzuki tenha sido não satisfatória, vislumbra-se que modificações nas estruturas das diamidas possam potencializar seus efeitos inseticidas. Palavras-chave: Síntese orgânica. SRPIN 340. Diamidas. Azalactonas. Ácido cinâmico. Cinamatos. Bioatividades.