Ancestralidade genômica subcontinental e variantes de interesse farmacogênico

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: SILVA, Caíque Manochio Nunes da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Triângulo Mineiro; Instituto de Ciências da Saúde - ICS::Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde; Brasil; UFTM; Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
• Palavras-chave em Português: Ancestralidade genômica.; CYP2C9.; CYP2C19.; Farmacogenômica.; Genomic ancestry.; Pharmacogenomics.; CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE
• Link de acesso: http://bdtd.uftm.edu.br/handle/123456789/1827

Alterações na sequência de DNA podem ocasionar mudanças na função de enzimas, podendo causar uma variabilidade de resposta a fármacos. A farmacogenômica busca compreender essa variabilidade de resposta e assim propor um tratamento mais individualizado. Os CYPs são uma família de genes responsáveis por codificar enzimas que atuam no complexo do citocromo P450, nas vias de metabolização de compostos endógenos e xenobióticos. Dentre os genes dessa família, se destacam os genes CYP2C19 e CYP2C9 pela alta variabilidade alélica, além de participarem da metabolização de grande parte dos fármacos disponíveis no mercado. Também é importante considerar que os alelos, inclusive os de interesse farmacogenético, possuem variação na frequência entre as populações e etnias, essa diferença de frequência pode ser usada para inferir a ancestralidade genômica. A ancestralidade genômica é a informação genética de um indivíduo que revela de qual população parental ele descende, e quando associada com questões de saúde pode auxiliar no diagnóstico e no tratamento. Tendo isso em vista, esse trabalho tem o objetivo de correlacionar ancestralidade genômica subcontinental de componentes parentais com a frequência de alelos de interesse farmacogenômico dos genes CYP2C19 e CYP2C9. Utilizamos o software Admixture para inferir a ancestralidade genômica com 8 componentes parentais de 2504 indivíduos pertencentes a 26 populações ao redor do mundo no banco de dados públicos The 1000 Genomes Project, também inferimos, utilizando o Stargazer, os alelos estrela e o fenótipo predito e depois calculamos frequência alélica e do fenótipo nas populações e por último realizamos a correlação entre a frequência alélica e frequência do fenótipo predito com os componentes parentais. Os componentes parentais foram separados em Leste Asiático – Oeste (EAS-W), Leste Asiático – Leste (EAS-E), Norte Europeu (NEUR), Sul Europeu (SEUR), Nativo Americano (NAT), Oeste Africano (WAFR), Leste Africano (EAFR), e Sul Asiático (SAS), e os alelos estrela encontrados foram para CYP2C19, 15 alelos e para CYP2C9, 18 alelos. Os CYP2C19*2 e CYP2C19*3 apresentaram uma frequência maior em populações asiáticas, enquanto que os CYP2C19*5, CYP2C19*8, CYP2C19*9, CYP2C19*17 tiveram sua frequência maior em populações africanas. Para o CYP2C9*2 a sua frequência foi maior em populações europeias, já o alelo CYP2C9*7 foi encontrado apenas em populações sul asiáticas e o alelo CYP2C9*13 apenas no leste asiáticos. Foi encontrada correlação positiva entre o CYP2C19*2 e os componentes EAS-E e SAS e negativa com o componente SEUR, enquanto o CYP2C19*3 apresentou correlação positiva com EAS-W e EAS-E e o CYP2C19*17 apresentou correlação negativa com EAS-W e EAS-E e positivas com os WAFR e EAFR. Já o CYP2C9*2 teve uma correlação positiva com o componente SEUR e o alelo CYP2C9*3 teve negativa com os componentes WAFR e EAFR e positiva com SAS. Em relação ao fenótipo predito encontramos correlação positiva de metabolizadores lentos (PMs) do CYP2C19 com SAS e metabolizadores intermediários (IMs) com os EAS-W e EAS-E e para o gene CYP2C9 encontramos correlação positiva do IMs com SEUR e negativa com EAS-W. Sendo assim, é importante que no desenho de painéis de testes farmacogenéticos considere qual população fará uso e quais alelos estão correlacionados com aquela população.