Interação do antiarrítmico amiodarona e dronedarona com o canal de sódio Nav1.5 de humano depende do ph extracelular: novas perspectivas para o tratamento de doenças arrítmicas

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Conceição, Michael Ramon de Lima [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Canal para sodio; Corrente tardia; Amiodarona; Dronedarona; Acidose
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/71320

Introdução: A amiodarona (AMD, pKa 6.56) e dronedarona (DRN, pKa 9.40) são drogas antiarrítmicas que atuam em diversos canais iônicos, incluindo o canal para sódio Nav1.5, expresso majoritariamente no coração. Ambas as drogas apresentam grupos ionizáveis, porém em faixas de pHs distintos. Dessa forma, alterações no pH podem alterar a forma de interação dessas drogas com os canais iônicos. Objetivo: Investigar o papel do pH extracelular (pHe) sobre as propriedades farmacológicas da AMD e DRN sobre o Nav1.5. Métodos: Foram utilizadas células embrionárias de rim humano (HEK293) para expressar de forma heteróloga o Nav1.5 de humano. Coração e átrio de rato isolado foram utilizados para registro eletrocardiográfico e aferição da força e cronotropismo em função do pHe. Foi utilizada a neurotoxina do tipo 2, ATX, para aumentar o componente tardio da corrente de sódio (INaLate), o qual é capaz de gerar arritmias. Para o estudo da eletrofisiologia celular foi empregada a técnica de patch-clamp, por meio da configuração de célula inteira na modalidade “voltage-clamp” e “current-clamp”, utilizando diversos protolos. Resultados: A potência da AMD sobre o pico da INa foi ~25x maior em pHe 7.0 quando comparada a pHe 7.4. A DNR apresentou a mesma potência sobre o pico da INa para ambos os pHes. A dependência da voltagem para ativação não diferiu entre todos os grupos, tanto para AMD como para DNR. A AMD mudou a curva de inativação em estado estacionário para potenciais mais hiperpolarizados, com magnitudes semelhantes para ambos os pHes. Já a DNR não alterou esse parâmetro. A recuperação da inativação da INa foi atrasada na presença de AMD com perfil semelhante em ambos os pHes. A DNR também atrasou o recobro da inativação, porém em menor magnitude e independente do pHe. As propriedades do uso dependente de frequência da AMD foram distintas em pHe 7.0 e 7.4. Além disso, a AMD foi capaz de alterar o perfil do ECG ex vivo, porém em pHe 7.0+AMD causou maior aumento na duração de RR e QRS e no intervalo QT quando comparado ao pHe 7.4+AMD. A alteração do pHe não modificou as propriedades farmacológicas da AMD sobre o átrio esquerdo (AE) e direito (AD) isolados. O pHe 7.0 atenuou a velocidade máxima de despolarização e amplitude do potencial de ação (PA) de cardiomiócito atrial isolado que foi potencializada na presença de AMD. A AMD não teve efeito na repolarização do PA, independente do pHe. Utilizando transfecção transitória da subunidade alfa humana de Nav1.5, descobriu-se que a 10 M de AMD foi capaz de bloquear a INalate induzida por ATX apenas em pHe 7.0. Adicionalmente, 5 nM de ATX foi capaz de gerar arritmias em AD e AE isolados, além de prolongar a duração da PA e aumentar a dispersão da repolarização em cardiomiócitos atriais isolados em pHe 7.4 e pHe 7.0. A pré-incubação de AD e AE e cardiomiócitos atriais isolados com AMD foi capaz de prevenir arritmias induzidas por ATX apenas em pHe 7.0. Conclusões: A AMD em pHe ácido altera algumas propriedades biofísicas do canal para sódio de maneira diferente da DRN, além de reverter a INalate e arritmias em cardiomiócitos atriais e átrio isolado gerado por ATX apenas em pHe 7.0.