Reposicionamento do fármaco amiodarona como alternativa terapêutica para a criptococose

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Oliveira, Natália Kronbauer de
• Orientador(a): Silva, Lívia Kmetzsch Rosa e
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Cryptococcus neoformans; Criptococose; Amiodarona
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/198844

Cryptococcus neoformans é o agente etiológico da meningite criptocócica, uma importante infecção oportunista em indivíduos imunocomprometidos. O tratamento recomendado com anfotericina B e fluconazol tem baixa eficiência, com toxicidade e resistência como problemas recorrentes. Portanto, o reposicionamento de fármacos já utilizados na clínica que demonstram atividade antifúngica se mostra promissor. Considerando a importância da homeostase de cálcio na virulência de C. neoformans, foi avaliado o uso do bloqueador de canais de cálcio amiodarona como uma alternativa terapêutica contra a criptococose. A concentração inibitória mínima (MIC) de amiodarona foi determinada para as linhagens H99 (selvagem) e mutante para o transportador vacuolar de cálcio Pmc1 (pmc1). Ambas as linhagens foram sensíveis a amiodarona, e o seu sinergismo com fluconazol foi observado. A atividade de urease foi avaliada nas referidas linhagens, sendo observado um aumento na presença de amiodarona e em sua combinação com fluconazol. A expressão relativa de genes envolvidos na via de sinalização mediada por Ca2+-calcineurina também foi afetada pela exposição de C. neoformans a amiodarona. Além disto, células das linhagens H99 e pmc1 demonstraram níveis aumentados de cálcio intracelular na presença de amiodarona em relação à condição controle. No intuito de avaliar o efeito in vivo da utilização de amiodarona para o controle da criptococose, um modelo murino de infecção foi utilizado. O tratamento com amiodarona ocasionou um aumento da carga fúngica nos pulmões, e a combinação deste fármaco com fluconazol não apresentou o efeito sinérgico observado nos ensaios in vitro. De modo a alcançar uma melhor biodistribuição do fármaco e eficácia no tratamento, nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico contendo amiodarona (LNCAMD), fluconazol (LNCFLU) e ambos os fármacos associados (LNCAMD+FLU) foram produzidas. Quando avaliadas em um modelo de tratamento intranasal, todas as formulações de nanocápsulas apresentaram efeito antifúngico, incluindo a LNC produzida sem fármaco, o que indica um potencial efeito antifúngico da própria formulação. Em um modelo intraperitoneal de tratamento, a LNCAMD demonstrou um efeito antifúngico pronunciado em relação ao fármaco livre, o que não ocorreu com as formulações de LNCFLU e LNCAMD+FLU. Considerando todos os resultados obtidos, a nanotecnologia pode se mostrar efetiva e promissora para o tratamento de infecções por C. neoformans.