Integração de mecanismos cardiovasculares e respiratórios na região bulbar

• Ano de defesa: 2007
• Autor(a) principal: Moreira, Thiago dos Santos [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Pressão arterial; Núcleo solitário; Bulbo; Sistema nervoso central
• Link de acesso: http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/23416

A presente tese de doutorado vai tentar elucidar os mecanismos excitatórios do bulbo relacionados ao controle cardiovascular e respiratório. Para tanto serão discutidos 4 trabalhos recentemente publicados (controle cardiovascular: Moreira e cols., 2005 e 2007; controle cardio-respiratório: Takakura e cols., 2006; Moreira e cols., 2006). Trabalhos 1 e 2: Relacionado aos mecanismos glutamatérgicos responsáveis pelo controle cardiovascular. No presente estudo, procuramos investigar os efeitos cardiovasculares promovidos pela inibição da região caudoventrolateral (CVL) do bulbo com a injeção bilateral de muscimol, juntamente com o bloqueio glutamatérgico dos núcleos do trato solitário (NTS) (região postremal ou comissural) com a injeção de ácido quinurênico (antagonista de receptores glutamatérgicos). Foram utilizados ratos Holtzman, anestesiados com uretana e alfa-cloralose e registrou-se a pressão arterial média (PAM), frequência cardíaca (FC) e fluxo sanguíneo para os leitos renal, mesentérico e aórtico. A injeção bilateral de muscimol (agonista GABAérgico do sub-tipo A) (2 mM) na região do CVL ou a injeção de ácido quinurênico (50 mM) no NTS postremal produzem aumento de PAM (186 ± 11 ou 142 ± 6 mmHg, respectivamente, vs. controle: 105 ± 4 mmHg), de FC (407 ± 15 ou 412 ± 18 bpm, respectivamente, vs. controle: 352 ± 12 bpm) e aumento de resistência vascular renal, mesentérica e aórtica. A injeção de ácido quinurênico no NTS comissural (NTScom) não produz alterações nos valores basais da PAM, FC e resistência vascular. Entretanto, em animais com a injeção bilateral de muscimol no CVL, a injeção de ácido quinurênico no NTS (postremal ou comissural) reduziu a PAM e resistência vascular para valores abaixo do valor controle. Do mesmo modo, em ratos com o bloqueio do NTS (postremal ou comissural), a subsequente inibição do CVL produziu também uma redução da PAM e resistência vascular para valores abaixo do valor controle. Em animais com lesão eletrolítica da região do NTScom, a injeção de muscimol na região do CVL produziu redução da PAM e resistência vascular para valores abaixo do valor controle. Dinte disso, os resultados sugerem a existência de importantes mecanismos excitatórios no NTS (região postremal e comissural) e no CVL para controle da pressão arterial e resistência vascular. Trabalhos 3 e 4: Relacionado aos mecanismos bulbares ativados pelos quimiorreceptores centrais no controle cardio-respiratório. Trabalho 3: Interação entre quimiorreceptores centrais e periféricos. O núcleo retrotapezóide (NRT) contém neurônios sensíveis ao pH e são característicos como sendo quimiorreceptores centrais. A hipótese desse trabalho é procurar mostrar que a ativação dos quimiorreceptores periféricos promove a ativação dos quimiorreceptores centrais no NRT e que essa ativação é mediada por uma via direta do NTScom para o NRT. Nesse estudo foram utilizados ratos Sprague-Dawley. Uma densa projeção do NTScom para a região do NRT foi mostrada com o uso de traçadores anterógrados (amina dextrana biotinilada - BDA) injetados por iontoforese na região do NTScom. Na região do NRT, mais de 50% dos terminais que expressam BDA contêm a vesícula de transporte para glutamato (VGLUT2), mas apenas 5% contêm glutamina ácido descarboxilase (GAD67). Em um outro grupo de animais, uma semana após a injeção do traçador retrógrado cólera toxina B (CTB) no NRT, os animais foram expostos a períodos de hipóxia por 3 horas. A presença da proteína Fos serviu para identificar os neurônios que eram ativados pela hipóxia. Neurônios imunorreativos para Fos e CTB foram encontrados na região do NTScom. A grande maioria dos neurônios que eram imunorreativos para Fos e CTB, expressavam VGLUT2 mRNA, enquanto uma minoria expressou GAD67 mRNA. Na segunda parte do estudo foram utilizados animais anestesiados com uretana e alfa-cloralose e vagotomizados. A injeção bilateral de muscimol no NRT promoveu a eliminação do nervo frênico durante uma situação controle, durante a estimulação dos quimiorreceptores centrais (hipercapnia – 10% de CO2) e durante a estimulação dos quimiorreceptores periféricos (injeção endovenosa de cianeto de sódio ou hipóxia (10-15% de O2). A atividade dos neurônios quimiossensíveis do NRT foram registrados em animais intactos ou vagotomizados para possíveis comparações. Todos os neurônios quimiossensíveis do NRT foram ativados pelos quimiorreceptores periféricos. A ativação dos quimiorreceptores periféricos não promoveu a ativação dos neurônios do NRT em animais com desnervação dos quimiorreceptores. A injeção bilateral de muscimol na região do CVL promoveu a eliminação do nervo frênico e a modulação respiratória nos neurônios do NRT. A injeção de muscimol não alterou o limiar e a sensibilidade dos neurônios do NRT durante uma situação de hipercapnia e também durante a ativação dos quimiorreceptores periféricos. Portanto, podemos concluir nesse estudo que os neurônios do NRT respondem às variações de CO2 devido a presença de 2 mecanismos: sua quimiossensibilidade intrínseca e por meio da ativação dos quimiorreptores periféricos (via glutamatérgica direta do NTScom para o NRT). Trabalho 4: Quimiorreceptores centrais e atividade simpática. O próximo estudo procurou explorar como elevações na pCO2 pode aumentar a atividade simpática. Foram registrados a atividade simpática eferente do nervo esplâncnico, atividade do nervo frênico e atividade dos neurônios vasomotores da região rostroventrolateral (RVL) do bulbo. Os experimentos foram realizados em ratos Sprague-Dawley, anestesiados com halotana e completamente desnervados. Hipercapnia (variação do CO2 expirado de 5 para 10%) promoveu aumento da atividade simpática (97 ± 6%) e da atividade dos neurônios do RVL (67 ± 4%). A injeção bilateral de ácido quinurênico no RVL ou no NRT eliminou ou reduziu a atividade do nervo frênico, respectivamente, mas não alterou a atividade simpática eferente produzida pela hipercapnia. A injeção bilateral de ácido quinurênico ou muscimol na região do CVL eliminou a atividade do nervo frênico e promoveu um aumento do efeito estimulatório do CO2 na atividade simpática. A injeção de muscimol na região comissural do NTS não alterou as respostas estimulatórias do CO2 sobre a atividade simpática e atividade do nervo frênico. Como esperado, a injeção de ácido quinurênico no RVL ou a injeção de muscimol no NTS comissural, em ratos intactos, bloqueou os efeitos cardio-respiratórios da estimulação dos quimiorreceptores periféricos com a injeção endovenosa de cianeto de sódio. Em conclusão, a hipercapnia aumentou a atividade simpática por ativação dos neurônios bulbo-espinais do RVL. Os neurônios excitatórios do RVL podem ser sensíveis a variações de CO2 e/ou receber projeções excitatórias dos quimiorreceptores centrais da região do NRT. Durante uma situação de hipercapnia, o total de aumento da atividade simpática produzido pela ativação dos quimiorreceptores centrais parece estar reduzido. Esse efeito é, portanto, mediado pela ativação de neurônios barossensíveis da região do CVL ou, então, pela inibição dos quimiorreceptores centrais do NRT.