Análise quantitativa e avaliação da estabilidade de mebendazol (Formas A e C) em suspensões por difração de raios X em pó utilizando o método Rietveld

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Ticona, Julian [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Mebendazol; Suspensões; Polimorfismo; Quantificação; Cinética; Estabilidade; Método de Rietveld
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/63720

O controle das diferentes formas sólidas nos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) é um desafio para a indústria farmacêutica. O Mebendazol (MBZ) é um anti-helmíntico de amplo espectro, indicado no tratamento de parasitoses, e apresenta as formas polimórficas A, B e C. Estes polimorfos exibem diferenças significativas nas propriedades de dissolução, as quais provocam alterações consideráveis no efeito terapêutico, sendo a Forma A semelhante ao placebo. O problema se agrava porque as farmacopeias apresentam discrepâncias no controle do polimorfismo em MBZ. Constatou-se que as farmacopeias Europeia e Britânica indicam a Forma C para uso como matéria-prima, entretanto, as farmacopeias dos Estados Unidos e a Brasileira, nada mencionam a respeito. Além disso, não há relatos a respeito de estudos de estabilidade polimórfica em suspensões farmacêuticas, em particular nas condições de temperatura e umidade preconizadas pela indústria farmacêutica. O objetivo do trabalho foi avaliar a estabilidade polimórfica de MBZ em suspensões e a cinética de transformação a partir da quantificação dos polimorfos A e C, de modo a melhorar o controle de matérias-primas e formulações. As amostras para o estudo foram preparadas com diferentes concentrações iniciais de referência da Forma A (1%, 5%, 10%, 20% e 30% m/m). Estas amostras foram armazenadas no período de 1 a 24 meses em condições de estabilidade prolongada (EP30°C/75%UR) e de 1 a 6 meses nas condições de estabilidade acelerada (EA40°C/75%UR). Um método foi desenvolvido e validado para realizar o processo de secagem e quantificação das Formas A e C nas amostras em suspensão. A coleta de dados foi realizada por difração de raios-X em pó (DRXP), e para a quantificação de fases foi utilizado o método de Rietveld e o programa Topas. Os requerimentos da indústria farmacêutica foram cumpridos para a realização destas medidas. A equação de Avrami foi usada para determinar os parâmetros cinéticos. Verificou-se a presença da Forma A em todos os produtos de MBZ disponíveis comercialmente, nas diferentes formulações farmacêuticas, tanto para uso humano quanto veterinário. Fica evidente, portanto, que este é um problema vigente para a indústria farmacêutica. Nas suspensões, em condição de EP, demonstrou-se que um valor inicial calculado de 4±1% de Forma A provocou uma transformação completa de Forma C para a Forma A em 9 meses. Em todas as suspensões, em condição de EA, a transformação da Forma C em A foi concluída aos 3 meses. Na condição de EA, e para concentrações iniciais de referência de Forma A superiores (20 e 30%), observou-se, conforme esperado, um aumento na velocidade de transformação. Estes resultados demonstram que nas suspensões, formulação de uso pediátrico, a transformação polimórfica acontece em tempos consideravelmente inferiores àqueles estabelecidos pela indústria farmacêutica como tempo de validade do produto (2 anos). Este trabalho apresenta de maneira inédita, o estudo cinético da transformação polimórfica do MBZ em suspensões, assim como um método de quantificação por DRX-MR validado das Formas A e C de MBZ. Cabe, portanto, às agências reguladoras e às Farmacopeias do Brasil e de outros países, revisar e implementar modificações nas especificações vigentes para este fármaco.