Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2013 |
| Autor(a) principal: |
Azevedo, Luciana Luiz de
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| Orientador(a): |
Kümmerle, Arthur Eugen
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| Banca de defesa: |
Souza, Rodrigo Octavio Mendonça Alves,
Lacerda, Renata Barbosa,
Romeiro, Nelilma Correia |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-Graduação em Química
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| Departamento: |
Instituto de Ciências Exatas
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Palavras-chave em Inglês: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/14550
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Resumo: |
A palavra câncer é utilizada para designar um conjunto de mais de 100 doenças diferentes que têm, em comum, o crescimento desordenado de células anormais que invadem tecidos e órgãos, e é considerada pela Organização Mundial da Saúde um dos maiores problemas de saúde enfrentados pela humanidade neste século. As deubiquitinases (cisteíno proteases) encontram-se hoje como possíveis alvos terapêuticos no tratamento contra o câncer. Estas enzimas são responsáveis pela regulação de diversos processos celulares, dentre estes, o processo de multiplicação celular. Deste modo, o presente trabalho propõe o planejamento e a síntese de moléculas capazes de modular a ação destas enzimas, com a finalidade de impedir a proliferação de células tumorais. As moléculas aqui descritas são da classe das imidazolonas e foram planejadas a partir da classe das tirfostinas, que são comprovadamente ativas sobre linhagens celulares de leucemia mielóide crônica. Portanto, este trabalho tem por objetivo sintetizar as imidazolonas planejadas como inibidoras de deubiquitinases e avaliar farmacologicamente a atividade biológica desta classe frente a diferentes linhagens de células leucêmicas. Foram sintetizadas 3 séries de imidazolonas, estruturalmente relacionadas, para estudos de SAR através da reação de Erlenmeyer, seguida de reação com anilina e benzilamina em meio de piridina, e ácido acético, que se demonstrou essencial para esta síntese. Foi observada a formação de mistura diastereoisomérica para alguns produtos sintetizados, sendo que suas proporções isoméricas foram determinadas através da análise de espectros de RMN 1H, variando entre 85-100% para o isômero Z, que foi caracterizado por experimento de RMN de 13C acoplado a hidrogênio a longa distância. Algumas imidazolonas foram selecionadas para avaliação de atividade antitumoral através de ensaio colorimétrico de MTT. A eficácia dos produtos avaliados foi determinada através da observação dos valores de viabilidade celular na maior concentração testada, de 50μM, em culturas de células leucêmicas de duas linhagens diferentes, a K562 e Lucena-1. A viabilidade destas células variou entre 61,4-6,1%. As potências foram determinadas e os resultados variaram entre 57,8-20,4μM. Os produtos com os melhores resultados de atividade antitumoral foram 39h e 41a que apresentaram viabilidade celular de 16,7% e 19,7% para a K562, respectivamente, e 6,1% e 13,7% para a Lucena-1. Estes apresentaram CE50 de 20,4μM para o produto 39h e 24,1μM para o produto 41a, frente à K562, e 22,7μM para o produto 39h e 25μM pra o produto 41a, frente à Lucena-1. Observou-se que os resultados de atividade antitumoral para as duas linhagens celulares foi similar tanto em potência quanto em eficácia máxima, fato que não era esperado, já que a linhagem Lucena-1 apresenta fator de resistência a múltiplas drogas. Deste modo, os resultados obtidos tornam as séries das imidazolonas propostas neste trabalho interessantes como novos compostos protótipos para o tratamento da leucemia. Os resultados obtidos corroboram o planejamento deste trabalho, pois até o momento, as imidazolonas avaliadas possuem maior atividade antitumoral se comparada a protótipos que inspiraram o planejamento das mesmas. |
