Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2021 |
| Autor(a) principal: |
Castro, Larissa Henriques Evangelista
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| Orientador(a): |
Sant’Anna, Carlos Mauricio Rabello de |
| Banca de defesa: |
Sant' Anna, Carlos Maurício Rabello de,
Lima, Aurea Echevarria Aznar Neves,
Graebin, Cedric Stephan,
Trossini, Gustavo Henrique Goulart,
Rodrigues, Daniel Alencar |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-Graduação em Química
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| Departamento: |
Instituto de Química
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Palavras-chave em Inglês: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/10261
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Resumo: |
A doença de Chagas (DC) é uma doença tropical negligenciada causada pelo parasito Trypanosoma cruzi e apresenta milhões de casos em vários países. Atualmente, não existem vacinas que previnam a DC e só dois fármacos são usados para o tratamento. No Brasil, apenas o benzonidazol é usado e é pouco eficaz na fase crônica da doença. Dessa forma, pesquisas por novos fármacos tornam-se fundamentais. A enzima esterol 14α-desmetilase (CYP51) faz parte da via de biossíntese de ergosteróis, que são fundamentais para a integridade da membrana celular do T. cruzi. A sua inibição causa a morte do parasito e pode ser promovida pela coordenação de compostos heterocíclicos com o átomo de ferro do grupo heme da enzima. Em trabalho anterior, foi construído um modelo de previsão de atividade teórica de compostos na CYP51 (T. cruzi), baseado em parâmetros experimentais e teóricos calculados por modelagem molecular, que foi usado no planejamento de compostos triazólicos derivados da piperina. No presente trabalho, o modelo teórico original foi otimizado usando o método semi-empírico PM7 no lugar do PM6 e um estudo de uma possível seletividade foi feito pela docagem dos compostos heterocíclicos na CYP51 de T. cruzi e de H. sapiens. Dos compostos planejados com o modelo original, os mais promissores foram sintetizados, tiveram suas atividades determinadas in vitro contra o T. cruzi e foram testados para a inibição da CYP51. O novo modelo apresentou um coeficiente de correlação múltipla levemente superior ao do original. O estudo de docagem indica uma provável seletividade dos compostos para a enzima do parasito. Os derivados apresentaram atividades contra as formas tripomastigotas, em acordo com as previsões feitas pelo modelo e baixa citotoxicidade em células de primatas. Ensaios preliminares de inibição enzimática indicaram que os compostos planejados pelo modelo são capazes de inibir, de fato, a CYP51 do parasito. |
