Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2021 |
| Autor(a) principal: |
Ferreira, Larissa de Almeida Peixoto
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| Orientador(a): |
Kümmerle, Arthur Eugen
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| Banca de defesa: |
Kummerle, Arthur Eugen,
Lacerda, Renata Barbosa,
Barbosa, Maria Leticia de Castro,
Graebin, Cedric Stephan,
Alves, Mariana Amaral |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-Graduação em Química
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| Departamento: |
Instituto de Química
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Palavras-chave em Inglês: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/14639
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Resumo: |
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que possui uma patogênese complexa, induzindo a perda de memória e distúrbios cognitivos, que geralmente se apresenta na terceira idade. As cumarinas e imidazopiridinas (IM) são classes de compostos com ampla atuação farmacológica e existem diversos estudos promissores relacionados ao tratamento da DA, atuando em vários alvos como acetilcolinesterase (AChE), butirilcolinesterase (BuChE), agregação de placas β-amilóides (Aβ) e entre outros. Assim, o objetivo geral deste trabalho é a síntese de novas 3-(imidazo[1,2-α]piridin-2-il)-cumarinas, com base em trocas clássicas de bioisosterismo de grupos 4-(dimetilamino)fenila por imidazopiridinas (IM) como possíveis inibidores de colinesterases para o tratamento da DA. A primeira série originou-se pela síntese das 3-(imidazo[1,2-a]piridinas)-cumarinas (66a-d) envolvendo 5 etapas reacionais: síntese das 3-acetil-cumarinas (67a-c) (rendimento de 70% a 90%) (etapa 1), α-bromação das 3-acetil-cumarinas (rendimento de 51 a 73%) (etapa 2), formação do núcleo da IM (etapa 3) (rendimento de 64 a 69%), alquilação das IMs com conversões de 74% a 88% (etapa 4) e, por fim, a etapa de aminação com a formação dos compostos finais (66a-d). A segunda série veio da síntese de 3-(imidazo[1,2-α]piridinas-9'-etilcarboxilato)-cumarinas, envolvendo etapas de condensação Knoevenagel para formação de compostos com núcleo cumarínico (89) (rendimento de 86%), O-alquilação (93a-d) (rendimentos de 30 a 74%), formação do núcleo das IMs (102a-d) (rendimentos de 42 a 74%) e aminação (103a-d) (rendimentos de 31% a 79%). Screening inicial a uma concentração fixa de 30 μM, para dois compostos finais 66b e 103b, demonstrou uma inibição enzimática de aproximadamente 91,7% (AChE) / 92,4% (BuChE) e 98,1% (AChE) / 88,6%(BuChE), respectivamente. Além da atividade foram realizados estudos in sílico de modelagem molecular e parâmetros ADME. Com base nesses resultados preliminares, novos compostos estão sendo sintetizados, e o CI50 e a cinética enzimática frente as colinesterases serão determinadas. |
