Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2023 |
| Autor(a) principal: |
Viana, Jéssika de Oliveira |
| Orientador(a): |
Barbosa, Euzébio Guimarães |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso embargado |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
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| Programa de Pós-Graduação: |
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOINFORMÁTICA
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/54922
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Resumo: |
Compostos bioativos têm sido estudados de modo a oferecer melhor eficácia e seletividade contra diversas doenças, representando um cenário promissor no desenvolvimento de fármacos. Recentemente uma série de derivados acridínicos foi sintetizada e exibiu atividade antileishmania. No entanto, o conceito de “um medicamento, uma doença, um alvo” nem sempre é verdadeiro, pois compostos com aplicações terapêuticas previamente descritas podem atuar em mais de um alvo. Baseado nisto, este trabalho objetivou identificar, por triagem virtual inversa (IVS) baseada no receptor, o provável mecanismo de ação de derivados espiro-acridínicos. Adicionalmente, o mecanismo de ação foi comprovado por meio de ensaios enzimáticos in vitro. Utilizando tais abordagens, o capítulo I deste trabalho apresenta a identificação, por meio de metodologias computacionais, do alvo pteridina redutase 1 (PTR1) de L. major como potencial alvo para os compostos espiro-acridínicos. Adicionalmente, encontramos a enzima quitinase B1 (CHIB1) de Aspergillus fumigatus como potencial alvo contra Aspergilose. Para PTR1, os ensaios de docking e dinâmica molecular demonstraram a alta estabilidade do composto 1 no sítio ativo da enzima. Para quitinase, outros derivados foram submetidos a docking e dinâmica molecular, identificando 3 compostos como os de melhor perfil para o alvo. No capítulo II, ensaios in vitro foram realizados para comprovar experimentalmente a ação dos derivados espiro-acridínicos nas enzimas estudadas. Para PTR1, os ensaios in vitro demonstraram KD de 33,1 µM para o melhor composto, enquanto para quitinase o melhor composto apresentou um IC50 de 0.6 ng/µL. Portanto, o presente trabalho demonstrou a alta eficiência do IVS como uma abordagem de predição de alvos. Adicionalmente, o programa permitiu caracterizar sua potência, modalidade de inibição e perfil de interação com seu alvo terapêutico. Desta forma, os derivados espiro-acridínicos podem atuar como inibidores multi-alvo da PTR1 de Leishmania e quitinase de fungos. |
