Triagem virtual e identificação do potencial biológico de derivados espiro-acridínicos - Viana, Jéssika de Oliveira (2023)
Compostos bioativos têm sido estudados de modo a oferecer melhor eficácia e seletividade contra diversas doenças, representando um cenário promissor no desenvolvimento de fármacos. Recentemente uma série de derivados acridínicos foi sintetizada e exibiu atividade antileishmania. No entanto, o conceito de “um medicamento, uma doença, um alvo” nem sempre é verdadeiro, pois compostos com aplicações terapêuticas previamente descritas podem atuar em mais de um alvo. Baseado nisto, este trabalho objetivou identificar, por triagem virtual inversa (IVS) baseada no receptor, o provável mecanismo de ação de derivados espiro-acridínicos. Adicionalmente, o mecanismo de ação foi comprovado por meio de ensaios enzimáticos in vitro. Utilizando tais abordagens, o capítulo I deste trabalho apresenta a identificação, por meio de metodologias computacionais, do alvo pteridina redutase 1 (PTR1) de L. major como potencial alvo para os compostos espiro-acridínicos. Adicionalmente, encontramos a enzima quitinase B1 (CHIB1) de Aspergillus fumigatus como potencial alvo contra Aspergilose. Para PTR1, os ensaios de docking e dinâmica molecular demonstraram a alta estabilidade do composto 1 no sítio ativo da enzima. Para quitinase, outros derivados foram submetidos a docking e dinâmica molecular, identificando 3 compostos como os de melhor perfil para o alvo. No capítulo II, ensaios in vitro foram realizados para comprovar experimentalmente a ação dos derivados espiro-acridínicos nas enzimas estudadas. Para PTR1, os ensaios in vitro demonstraram KD de 33,1 µM para o melhor composto, enquanto para quitinase o melhor composto apresentou um IC50 de 0.6 ng/µL. Portanto, o presente trabalho demonstrou a alta eficiência do IVS como uma abordagem de predição de alvos. Adicionalmente, o programa permitiu caracterizar sua potência, modalidade de inibição e perfil de interação com seu alvo terapêutico. Desta forma, os derivados espiro-acridínicos podem atuar como inibidores multi-alvo da PTR1 de Leishmania e quitinase de fungos.