Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2023 |
| Autor(a) principal: |
MOURA, José Arion da Silva |
| Orientador(a): |
PITTA, Ivan da Rocha |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso embargado |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Pernambuco
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/54760
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Resumo: |
O vírus SARS-CoV-2, causador COVID-19, apresenta RNA de sentido positivo, com semelhança genômica com outros coronavírus, SARS-CoV e MERS-CoV. Grandes avanços ocorreram para a sua contenção, a partir da ampla vacinação no mundo, assim como nos estudos de reposicionamento de fármacos. Contudo, os fármacos utilizados atualmente apresentam problemas produtivos, econômicos e logísticos, sendo necessário o desenvolvimento de novos fármacos sintéticos voltados para inibição da carga viral. Dessa maneira, o objetivo do presente estudo foi desenvolver novos derivados tiazolidínicos que apresentem potencial atividade antiviral contra o vírus SARS-CoV-2, e que possam atuar no controle da COVID-19. Dessa forma, foram produzidas sinteticamente através de reações de substituição nucleofílica de segunda ordem e condensação de Knoevenagel, 12 compostos finais da série LPSF/ZKB, LPSF/ZKC e LPSF/ZKE e cinco intermediários LPSF/ZKC-1, LPSF/ZKE-1 e LPSF/GQs, com rendimentos parciais de 14%-69% para os finais e 50-91% para os intermediários. Também foi possível caracterizar suas estruturas através de RMN 1H e 13C, IV, MS e CLAE além de propriedades físico-químicas. A eficácia foi predita através de docking molecular em dois alvos de interesse na inibição da replicação viral, a Mpro e RdRp, obtendo destaque para os LPSF/ZKB-4, LPSF/ZKB-5, LPSF/ZKC-14, LPSF/ZKC-17, LPSF/ZKE-15 e LPSF/ZKE-21, com as melhores energias de afinidade e interações moleculares. A farmacocinética in silico demonstrou que todos os compostos podem ser absorvidos pelo trato gastrointestinal, enquanto apenas os LPSF/ZKEs são substratos de PgP. O metalismo por CYPs, prediz que nenhum composto é metabolizado pela CYP2D6, porém dentre as três séries há diversidade para CYP3A4. Os ensaios in vitro para avaliar a citotoxicidade demonstraram que os compostos apresentam CC50 >100μM, sendo toleráveis para os ensaios posteriores. Nos próximos passos, a avaliação da redução da carga viral de SARS-CoV-2 será conduzida, visando analisar o potencial antiviral dos compostos desenvolvidos. |
