Avaliação in sílico do proteoma predito de Leishmania sp. para seleção de alvos terapêuticos

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: VASCONCELOS, Crhisllane Rafaele dos Santos
• Orientador(a): REZENDE, Antonio Mauro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Pernambuco
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pos Graduacao em Genetica
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Leishmaniose; Expressão gênica; Drogas
• Link de acesso: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/48530

As leishmanioses são um grupo de doenças infecciosas negligenciadas, com aproximadamente 1,3 milhão de novos casos a cada ano, para os quais as terapias disponíveis apresentam sérias limitações. Portanto, é de extrema importância a aplicação de métodos eficazes e de baixo custo, capazes de selecionar os melhores alvos terapêuticos para acelerar o desenvolvimento de novas terapias contra essas doenças. Assim, propomos a utilização de métodos computacionais integrados capazes de avaliar a drogabilidade dos proteomas preditos de Leishmania braziliensis e Leishmania infantum, espécies responsáveis pelas diferentes manifestações clínicas das leishmanioses no Brasil. Os proteomas foram avaliados com base em seus contextos estruturais, químicos e funcionais, aplicando métodos que integram dados sobre função molecular, processos biológicos, localização subcelular, sítios de ligação de drogas, drogabilidade e expressão gênica. Esses dados foram comparados com aqueles extraídos de alvos de fármacos já conhecidos, o que possibilitou avaliar os proteomas de Leishmania quanto à sua relevância biológica e tratabilidade. Por meio dessa metodologia, identificamos mais de 100 proteínas de cada espécie de Leishmania com características de drogabilidade e potencial interação com os fármacos disponíveis. Dentre essas, 31 e 37 proteínas de L. braziliensis e L. infantum, respectivamente, nunca foram testadas como alvos de drogas e têm demonstrado evidências de expressão gênica em estágio evolutivo de interesse farmacológico. Alguns desses alvos em Leishmania apresentaram similaridade de alinhamento inferior a 50% quando comparados ao proteoma humano, tornando essas proteínas farmacologicamente atrativas, por apresentarem risco reduzido de efeitos colaterais. A metodologia utilizada neste estudo também permitiu avaliar as oportunidades de reaproveitamento de compostos como fármacos anti-leishmaniose, inferindo potencial interação entre proteínas de Leishmania e aproximadamente 1000 compostos, dos quais apenas 15 já foram testados como tratamento para leishmaniose. Além disso, foi disponibilizada uma lista de potenciais alvos a serem testados com drogas descritas no BindingDB, como a potencial interação das proteínas DEAD box RNA helicase, TRYR e PEPCK com o composto Estaurosporina.