Blocking CXCR1/2 changes neutrophil MHCII surface expression and decreases inflammation in a murine model of prolonged arthritis

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Rodrigo Uribe Alvarez
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais; Brasil; ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA; Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Imunologia; UFMG
• Palavras-chave em Português: Arthritis; Neutrophils; Inflammation; Reparixin; CXCR1; CXCR2; MHCII; Bioquímica e imunologia; Artrite; Receptores de Interleucina-8A; Receptores de Interleucina-8B; Antígeno B7-2; Neutrófilos; Inflamação
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/45589

A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica e autoimune que afeta as articulações, músculos e tendões, causando dor intensa e deformidade articulares. Afeta aproximadamente 1% da população mundial, majoritariamente mulheres acima de 35 anos de idade. O desenvolvimento da AR está associado com fatores ambientais e genéticos que levam ao paciente a perder tolerância imunogênica. A inflamação e o dano das articulações na AR são consequências de um infiltrado celular intenso no tecido e fluido sinoviais, grande parte constituído por neutrófilos que são recrutados por diferentes moléculas quimioatraentes. Os receptores de quimiocinas CXCR1/2 são expressos na membrana plasmática de neutrófilos e podem se ligar a alguns ligantes da quimiocinas da família CXC. Quando os neutrófilos são ativados e recrutados para os tecidos, são capazes de secretar grânulos e citocinas pró-inflamatórias. Além de serem células efetoras da resposta imune inata, os neutrófilos parecem exercer funções características de resposta imune adaptativa. Neste trabalho, investigamos se o bloqueio dos receptores CXCR1/2 reduz as funções inatas e adaptativas dos neutrófilos na artrite-induzida por antígeno (AIA) em camundongos. Cinco dias após o desenvolvimento da artrite, numa fase de intensa resposta inflamatória, neutrófilos presentes na cavidade articular, linfonodo drenante e baço expressavam moléculas características de células apresentadoras de antígenos, como MHCII e CD86. Animais tratados com um antagonista de CXCR1/2, Reparixina, tiveram redução no número de neutrófilos acumulados dentro da cavidade articular, menor dano tecidual e reposta hipernociceptiva quando comparados com animais artríticos sem tratamento. De maneira interessante, animais artríticos tratados com Reparixina a partir do 5º dia da artrite tinham menor expressão de MHCII nos neutrófilos. O bloqueio de CXCR1/2 também diminui a ativação de linfócitos, a produção de IFNγ in vivo e a produção de IL-17 de esplenócitos reestimulados ex vivo. Portanto, os receptores CXCR1/2 parecem ter diferentes efeitos na patogênese da inflamação articular, atuando nas respostas imunes inata e adaptativa, contribuindo direta ou indiretamente até mesmo na sensibilização dos neurônios no modelo de artrite usado neste estudo. Assim, os receptores CXCR1/2 podem ser alvos terapêuticos importantes para o controle da inflamação em pacientes com doenças artríticas inflamatórias como a AR.