Papel das imunoglobulinas G no controle e resolução da disbiose intestinal em modelo experimental de colite ulcerativa

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Micheli Fagundes
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais; Brasil; ICB - DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA GERAL; Programa de Pós-Graduação em Microbiologia; UFMG
• Palavras-chave em Português: Microbiologia; Microbiota intestinal; Disbiose; Imunoglobulina G; Receptores Fc gama; Receptores de IgG
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/38543

A perturbação da homeostase microbiana, caracterizado como disbiose, está relacionada ao desenvolvimento de doenças inflamatórias intestinais. Dentre as doenças inflamatórias intestinais, destacamos a colite ulcerativa cuja fisiopatologia envolve a microbiota intestinal. Sabe-se que a inflamação intestinal decorrente da colite ulcerativa causa exposição de novos antígenos ao sistema imune. Dentre vários componentes do sistema imune, temos as imunoglobulinas, que, dentre outras funções, estão envolvidas na neutralização de microrganismos, evitando a adesão e translocação deles. No entanto, pouco se sabe se as imunoglobulinas G, foco desse trabalho, desempenham algum papel durante a disbiose induzida pela colite ulcerativa. Diante disso, o objetivo desse trabalho foi avaliar o papel das imunoglobulinas G no controle e resolução da disbiose intestinal em um modelo murino de colite ulcerativa. A partir dos nossos resultados foi observado que, após a indução da colite, há marcante disbiose da microbiota intestinal, avaliada pela expansão de enterobactérias no conteúdo luminal e nas fezes dos camundongos submetidos à indução da colite. Concomitantemente à disbiose, houve aumento nas concentrações de IgG no lúmen do cólon e fezes. Foi observado também que esses anticorpos eram reativos a antígenos extraídos da microbiota fecal disbiótica e a antígenos extraídos de bactérias que foram isoladas ao longo da colite. Ainda, há aumento da percentagem de bactérias ligadas a IgG durante o pico da disbiose induzida pela colite ulcerativa. Interessantemente, após os animais serem tratados com coquetel de antimicrobianos durante a disbiose, houve redução de todos esses parâmetros, demonstrando assim que essa resposta era dependente da microbiota intestinal disbiótica. Animais deficientes na produção de Imunoglobulinas se mostraram mais susceptíveis à colite, com manifestações clínicas mais intensas e translocação de bactérias para a circulação sanguínea. Parte desse fenótipo foi revertido pela administração de antimicrobianos ou pela injeção de IgG purificada de animais selvagens. Animais deficientes na expressão dos receptores de IgG FcγRIIB, mas não na expressão de FcγRIII, também apresentaram susceptibilidade acentuada à colite, com manifestações clínicas mais intensas e adiantada translocação de bactérias para a circulação sanguínea, efeitos revertidos pela administração de antimicrobianos. Mecanisticamente, a susceptibilidade dos animais com deficiência na expressão de FcγRIIB foi associada a alteração na expressão da enzima NOS2. O tratamento com o inibidor de NOS2 aminoguanidina impediu a expansão de enterobactérias na microbiota disbiótica e a consequente translocação de bactérias para a circulação nesses animais. Em conclusão, esses dados permitem sugerir que IgG controla a translocação de enterobactérias para a circulação sanguínea após expansão das mesmas no lúmen do cólon durante a colite ulcerativa por inibir a produção de óxido nítrico mediada por NOS2 em um mecanismo envolvendo a ativação do receptor FcγRIIB.