Molecular modeling of drug delivery systems based on carbon nanostructures: structure, function, and potential applications for anticancer complexes of Pt(II)
| Ano de defesa: | 2023 |
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| Autor(a) principal: |
Almeida, Eduardo Ribeiro
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| Orientador(a): |
Santos, Hélio Ferreira dos
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| Banca de defesa: |
Silva, Thereza Amélia Soares da
, , , |
| Tipo de documento: | Tese |
| Tipo de acesso: | Acesso aberto |
| Idioma: | eng |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-graduação em Química
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| Departamento: |
ICE – Instituto de Ciências Exatas
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: | |
| Área do conhecimento CNPq: | |
| Link de acesso: | https://doi.org/10.34019/ufjf/te/2023/00164 https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/15992 |
Resumo: | A medicação com fármacos a base de Pt(II) (cisplatina, carboplatina e oxaliplatina) tem sido uma alternativa efetiva para tratar cânceres devido à sua notável inibição do crescimento de células cancerosas e a prevenção de metástases. No entanto, a baixa seletividade dessas metalodrogas por células cancerosas gera severos efeitos colaterais. Nesse contexto, nanohorns de carbono (CNHs) têm sido considerados potenciais nanovetores de fármacos, devido a baixa toxicidade, capacidade de carreamento de fármacos, rotas de biodegradação, e biocompatibilidade quando oxidados. Porém, existe uma carência de estudos tratando o comportamento desses nanocarreadores em biomembranas. Esse trabalho tem como objetivo caracterizar as interações entre complexos de inclusão fármaco@CNH, formados por fármacos de Pt(II) encapsulados em CNHs, e membranas usando simulações por dinâmica molecular. Os resultados demonstraram que a contribuição de van der Waals teve um papel primário (∼74%) na estabilidade dos complexos, o que explica a dinâmica confinada dos fármacos dentro dos CNHs. Os perfis de energia livre revelaram o caráter endergônico da liberação dos fármacos a partir de CNHs, nos quais a barreira de energia para a liberação da oxaliplatina (~24 kcal mol– 1 ) é ~30% maior do que aquelas para carboplatina e cisplatina. As simulações mostraram quatro estágios do mecanismo de interação CNH-membrana: aproximação, inserção, permeação e internalização. Apesar do baixo distúrbio estrutural das membranas, a barreira de energia livre de ∼55 kcal mol-1 para a translocação de CNHs indicou que esse transporte é desfavorável cineticamente via o processo passivo. Os experimentos in silico evidenciam que o mecanismo mais provável de entrega de cisplatina a partir de CNHs envolve a aproximação e inserção, onde o nanovetor adere na superfície de células cancerosas, como reportado em estudos in vitro. Após essa retenção, a carga de fármaco deve ser ligeiramente liberada no tumor. As simulações de captação celular de fármacos de Pt(II) também apontaram barreiras de energia significativas (∼30 kcal mol-1 ) para esse processo, o que reflete a baixa permeabilidade deles em membranas como discutido em estudos experimentais. Além de reforçar o potencial de CNHs como nanovetores de fármacos de Pt(II), os resultados apresentados nessa tese podem auxiliar e impulsionar novos estudos com CNHs, focando no desenvolvimento de formulações menos agressivas para tratamentos de câncer. |