Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2018 |
| Autor(a) principal: |
Granato, Juliana da Trindade
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| Orientador(a): |
Coimbra, Elaine Soares
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| Banca de defesa: |
Pinto, Priscila de Faria
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Santos, Juliana Alves dos
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| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologia
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| Departamento: |
ICB – Instituto de Ciências Biológicas
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/6522
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Resumo: |
As leishmanioses são um conjunto de doenças infecciosas causadas por protozoários do gênero Leishmania sp, responsáveis por um grande impacto socioeconômico mundial. Os tratamentos disponíveis para leishmanioses são limitados por apresentarem alta toxicidade, administração parenteral prolongada, alto custo e efeitos colaterais. Os esteroides constituem um grupo de compostos bastante diversificados com variada aplicabilidade na farmacologia. No entanto, a atividade antileishmanial desta classe ainda é pouco explorada. No presente trabalho, investigamos os efeitos antileishmanial de derivados sintéticos do colesterol e dos ácidos biliares cólico e desoxicólico. Além disso, determinamos, in vitro, possíveis alvos/alterações celulares importantes na atividade biológica do composto mais promissor, bem como analisamos in silico sua biodisponibilidade oral e propriedades farmacocinéticas. A atividade antipromastigota em Leishmania sp e citotoxicidade em macrófagos peritoneais foram determinadas pelo método colorimétrico MTT. A atividade antiamastigota foi avaliada em macrófagos infectados com L. amazonensis RFP após 72 horas de tratamento através de fluorimetria. Os efeitos do melhor composto em alvos celulares foram realizados utilizando marcação fluorescentes em promastigotas tratadas, e as análises in silico foram realizadas através de uma simulação computacional. Em uma análise geral dos resultados obtidos pelos testes in vitro, observa-se que entre os derivados esteroidais testados neste trabalho, os derivados do ácido desoxicólico apresentaram o melhor efeito antileishmanial para as formas promastigotas e amastigotas in vitro. Dentre esta série de compostos, o composto 11d (CI50 = 15,04 μM) é o mais seletivo para amastigotas de L. amazonensis (IS >9,78) e o mais específico para a forma intracelular desta espécie. Este composto tem como provável alvo celular a mitocôndria, aumentando a produção de EROs e diminuindo o potencial de membrana mitocondrial. Além do mais, o composto mostrou causar danos no conteúdo de DNA do parasito. Estudos das propriedades físico-químicas e farmacocinéticas do composto 11d mostrou que ele possui capacidade de permear por membranas biológicas sendo possível a administração por via oral. |
