Síntese de tionaftoquinonas triazólicas com potencial antineoplásico

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Moraes, Leonardo Gomes Cavalieri de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: regioespecífica; heterociclo; câncer; reação click; micro-ondas; Naftoquinona, Derivado de naftoquinona, Composto heterocíclico, Relação estrutura-atividade
• Link de acesso: http://app.uff.br/riuff/handle/1/30391

O câncer é uma das maiores causas de morte no mundo e a resistência ao tratamento é um grande desafio para o sucesso da terapia. As naftoquinonas pertencem a uma família de substâncias amplamente encontradas na natureza e estão relacionadas a diversas atividades biológicas, com destaque para suas propriedades antineoplásicas. Recentemente, foi publicado um trabalho desenvolvido pelo nosso grupo, que desenvolveu a síntese regioespecífica e estudo da atividade antiproliferativa de uma série de tionaftoquinonas, com destaque para as tionaftoquinonas 8-hidroxi-2-(p-toliltio)-1,4- naftoquinona e 5-hidroxi-2-(p-toliltio)-1,4-naftoquinona. Outra modificação estrutural já muita estudada em naftoquinonas com potencial antineoplásico é a sua hibridação com anéis de 1H-1,2,3-triazol, porém é muito raro o desenvolvimento de substâncias em que a conexão entre esses dois núcleos é realizada pelo anel aromático da naftoquinona. Considerando a falta de estudos sobre a atividade antiproliferativa de naftoquinonas modificadas no anel aromático com anéis triazólicos somada às características de atividade e seletividade das tionaftoquinonas portando o grupo p-tiocresol recentemente sintetizadas, esse trabalho tem como objetivo realizar a síntese e a caracterização de duas séries de tionaftoquinonas triazólicas: 8-((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metóxi)-2-(p- toliltio)-1,4-naftoquinona e 5-((1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metóxi)-2-(p-toliltio)-1,4- naftoquinona. A rota sintética começou com a produção dos intermediários clorados 2- cloro-8-hidroxi-1,4-naftoquinona e 2-cloro-5-hidroxi-1,4-naftoquinona, intermediários chave para a regioespecificidade da rota, a partir da juglona e 1,5-diacetato de naftaleno, respectivamente. Ambos intermediários clorados foram obtidos com 85% de rendimento. A juglona foi obtida pela oxidação do 1,5-naftalenodiol em ácido periódico com 85% de rendimento, enquanto a 1,5-diacetato de naftaleno foi obtido por sua acetilação, com rendimento de 96%. O átomo de cloro foi então substituído por um p-tiocresol através de uma reação de substituição nucleofílica vinílica produzindo as tionaftoquinonas 5-hidroxi e 8-hidroxi-2-(p-toliltio)-1,4-naftoquinona, que foram então propargiladas no anel aromático fornecendo 8-(prop-2-in-1-iloxi)-2-(p-toliltio)-1,4-naftoquinona e 5-(prop-2- in-1-iloxi)-2-(p-toliltio)-1,4-naftoquinona, respectivamente, com rendimento de 82-84%. Por fim, as tionaftoquinonas propargiladas reagiram com diferentes azidas aromáticas por meio de reações de cicloadição catalisadas com Cu(I) produzindo as duas séries de híbridos de tionaftoquinonas triazólicas. Esse trabalho teve êxito em desenvolver uma metodologia eficiente para a síntese de vinte derivados inéditos de tionaftoquinonas triazólicas com rendimentos entre 69 e 99%. Além da metodologia ter se mostrado regioespecífica para a síntese das substâncias desejadas, sua síntese também ocorreu com rendimentos de excelentes a moderados. Somado a isso, também foi desenvolvida uma metodologia one-pot para síntese de azidas aromáticas partindo de anilinas sem a utilização de azida de sódio.