Alterações temporais no metabolismo de glicose e na homeostase redox estriatal em camundongos administrados com 6-OHDA: o papel da disfunção metabólica na Doença de Parkinson

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Hayashide, Lívia de Sá
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Parkinson; 6-OHDA; bioenergética; espécies reativas de oxigênio; hexoquinase; lactato desidrogenase; Parkinson's disease; bioenergetics; reactive oxygen species; hexokinase; lactate dehydrogenase
• Link de acesso: https://app.uff.br/riuff/handle/1/37693

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa que se caracteriza pelo comprometimento motor, além de uma série de sinais não-motores. Sua principal característica fisiopatológica é a degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância nigra pars compacta (SNpc) que leva a um comprometimento crítico da via nigroestriatal, envolvida com o controle motor. Esses neurônios possuem certas particularidades que os tornam mais suscetíveis a formar espécies reativas de oxigênio (ROS), que consequentemente podem levá-los à morte por apoptose. A DP, que antes era designada uma doença exclusivamente do sistema dopaminérgico, atualmente tem se mostrado cada vez mais complexa e heterogênea, envolvendo uma série de outras estruturas cerebrais e neurotransmissores. Trabalhos já apontam que doenças neurodegenerativas possivelmente são resultado de disfunções metabólicas. A mitocôndria, além de seu papel central no metabolismo energético, atua na DP tanto na sua forma genética quanto na forma esporádica, o que faz da organela um dos focos dos estudos da doença. A glicose, principal fonte de energia do cérebro, e seu metabolismo encontram-se diretamente relacionadas com o funcionamento mitocondrial e também são intimamente relacionadas com a sinalização dopaminérgica. Isso evidencia a importância do estudo do metabolismo energético no contexto da DP. Para o estudo da DP in vivo existem diversos modelos animais, sendo um deles através da administração da 6-hidroxidopamina (6-OHDA), uma neurotoxina catecolaminérgica que, ao ser administrada in situ, causa a morte dos neurônios dopaminérgicos. O objetivo do presente trabalho foi estudar de forma temporal as alterações que ocorrem no metabolismo energético e no metabolismo redox estriatal de camundongos, simulando o quadro progressivo da DP em humanos. A análise comportamental no teste do campo aberto após administração de apomorfina mostrou que 48 horas após a lesão, os animais ainda não apresentam as rotações características do modelo, entretanto já há indícios de um comprometimento motor observado pela dificuldade do animal apoiar-se nas patas do lado lesionado e também a cauda rígida e inclinada para a direita. A análise neuroquímica dos marcadores dopaminérgicos, tirosina hidroxilase (TH) e o transportador de dopamina (DAT), revelou uma diminuição no conteúdo de DAT no hemisfério lesionado já em 48 horas após a cirurgia, que persistiu após 1 semana. Já a TH apresentou uma queda somente 1 semana após a lesão. A análise in situ das ROS através de sondas que emitem fluorescência mostrou um aumento tanto na 2,7-diclorodihidrofluoresceina diacetato (DCFH-DA) quanto na 3’-(paminofenil) fluoresceína (APF) nas diferentes janelas estudadas tanto nos estriados lesionados quanto no controle, apontando que no modelo temos diferentes espécies reativas atuando em momentos e com intensidades distintos. Já a análise da atividade de duas importantes enzimas do metabolismo glicolítico, hexoquinase (HK) e lactato desidrogenase (LDH) em diferentes frações do estriado, revelou uma possível diminuição na produção de adenosina trifosfato (ATP), evidenciada por uma tênue diminuição na atividade da HK mitocondrial e aumento na HK citosólica nas primeiras janelas temporais em conjunto com a diminuição da atividade da LDH citosólica. Os dados em conjunto mostram que um dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na depleção dopaminérgica da DP abrange também alterações no metabolismo energético, que devem ser um alvo para melhor entendimento das vias alteradas na doença.