Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2014 |
| Autor(a) principal: |
Portela, Aline Cordeiro |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Não Informado pela instituição
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
https://app.uff.br/riuff/handle/1/3066
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Resumo: |
A dengue é um problema de saúde pública mundial, acometendo cerca de 50 milhões de pessoas por ano. O HCV é a principal causa de hepatite crônica e estima-se que 200 milhões de pessoas estejam infectadas no mundo. A terapia atual contra o HCV apresenta eficácia limitada e baixa tolerância, enquanto que para a dengue não existe um tratamento antiviral específico. Com o objetivo de explorar essa demanda, o presente trabalho descreve a síntese para a obtenção de quinze compostos peptideomiméticos inéditos, contendo o cerne rígido proveniente do isosorbídeo, como potenciais agentes inibidores da enzima NS3 protease de ambos os vírus. A estratégia de síntese dos peptideomiméticos consistiu inicialmente na obtenção de dez compostos inéditos, das séries 28a-c (derivada de oxazolonas) e 29a-g (derivada de aminoácidos N-protegidos). Os compostos foram inicialmente testados frente à inibição da protease do DENV-2, os quais não apresentaram resultados significativos. Entretanto, os resultados de inibição enzimática dos compostos frente à NS3/4A do HCV-1b foram mais satisfatórios, sendo o composto 28a (1,4:3,6-dianidro-5-[[(2Z)-2 (benzoilamino)-1-oxo-3-(2-tienil)-2-propen-1-il]amino]-2-deoxi-2-O-(fenilmetil)-D-iditiol, o mais ativo, com IC50 = 88μm. Estudos de docking molecular foram realizados para avaliar o modo de interação dos ligantes com a serina protease NS3/4A do HCV. Dentre os compostos sintetizados, 28a foi considerado protótipo para o desenvolvimento de novos compostos com potencial de inibição da enzima em questão. A partir de 28a, a nova série de compostos inéditos 42a-e foi proposta e obtida. Os resultados dos ensaios farmacológicos frente à NS3/4A do HCV-1b permitiram-nos inferir que a substituição do tiofeno de 28a pelo furano e 3-metiltiofeno em 42b e 42c, respectivamente, resultou em um aumento de cerca de 30% no perfil de inibição enzimática, com inibição de 70% dessa enzima viral. Dessa forma, podemos identificar esses dois novos compostos como protótipos para o planejamento de futuras moléculas potencialmente inibidoras da enzima serina protease do vírus da Hepatite C |
