Análise das relações entre estrutura e atividade de inibidores da DPP-4 candidatos para o tratamento de diabetes mellitus tipo II

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Pantaleão, Simone Queiroz
• Orientador(a): Honório, Káthia Maria
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do ABC
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química
• Link de acesso: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=76587&midiaext=69738; http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=76587&midiaext=69738/index.php?codigo_sophia=76587&midiaext=69737

O presente trabalho avalia as principais interações moleculares entre a enzima dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4), um dos alvos biológicos envolvidos com o desenvolvimento do diabetes, e um conjunto de ligantes bioativos. A metodologia consistiu em empregar métodos de modelagem molecular, como a análise de modelos de HQSAR (Hologram Quantitative Structure-Activity) e ancoramento molecular (docking) para entender quais características estruturais da série de ligantes estudados são primordiais para a atividade biológica, além da avaliação da influência da seleção de moléculas nos conjuntos de treinamento e teste para a construção de modelos de HQSAR preditivos. Foi realizada a análise das interações do sítio ativo da DPP-4, em especial a contribuição da coordenação da hidroxila entre os resíduos Tyr547 e Ser630 por meio de uma molécula de água, a qual é descrita na literatura como importante por interações coordenadas no sítio ativo. A presença de tal molécula de água estrutural devidamente posicionada entre os aminoácidos citados corrobora a hipótese da coordenação citada por estudos experimentais, a qual faz parte de um mecanismo importante, demonstrando a importância da contribuição científica de ambas as áreas - experimental e teórica - na elucidação de mecanismos de ação das enzimas e consequentemente no desenvolvimento da Química Medicinal, a partir de buscas por novos candidatos a fármacos para tratamento do diabetes. Além disso, neste trabalho foi construído um modelo de HQSAR robusto, com consistência interna e significativo poder preditivo, com q2=0,836, r2=0,942 e r2 test=0,802, o qual poderá ser utilizado para o planejamento de novos ligantes de DPP-4. Finalmente, o alinhamento obtido por meio da técnica de ancoramento molecular reproduziu as principais interações no sítio ativo da enzima DPP-4 e poderá ser utilizado em trabalhos posteriores.