O papel da dopamina e dos padrões moleculares associados a patógenos no perfil funcional de células T de pacientes com esclerose múltipla

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Ferreira, Thaís Bezerra
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Faculdade de Ciências Médicas; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Microbiologia
• Palavras-chave em Português: Multiple sclerosis; IL-6; Pathogen-associated molecular patterns; Dopamine; Toll-like receptors; Neuroimmunology; Neurologia; Esclerose múltipla; Dopamina; Linfócitos T; Células T; Stress (Psicologia); Estresse psicológico; Esclerose Múltipla; Padrões moleculares associados a patógenos; Receptores do tipo Toll; Neuroimunologia; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA::IMUNOLOGIA CELULAR
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/14376

A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante, de caráter autoimune, do sistema nervoso central, cujo o desenvolvimento e gravidade dependem da influência de fatores ambientais, incluindo estresse psicológico e infecções, no sistema imune de indivíduos com predisposição genética para a doença. Os mecanismos pelos quais esses fatores impactam negativamente na EM podem estar relacionados ao favorecimento de vias de ativação e expansão de clones de linfócitos T encefalitogênicos. Diante do exposto, em nosso primeiro artigo, observamos que o bloqueio in vitro do receptor de IL-6 reduziu a produção de citocinas relacionadas ao perfil Th17. Ademais, a capacidade dos sobrenadantes de monócitos, ativados com lipopolissacarídeo (LPS), em potencializar a produção da IL-17 e reduzir os níveis de IL-10 pelas células T CD4⁺ de pacientes com EM foi anulada após a neutralização da sinalização via IL-6R nas culturas desses fagócitos. De forma interessante, a adição desse anticorpo monoclonal potencializou a capacidade da hidrocortisona (HC) em inibir a proliferação e produção de IL-17 pelas células T CD4⁺ e T CD8⁺ dos pacientes com EM. No segundo artigo, nós observamos que níveis de dopamina relacionados ao estresse, por mecanismos dependentes da IL-6, elevaram a produção de citocinas por células T CD4⁺ com perfil encefalitogênico e resistentes à HC. Em nosso último artigo, elevada percentagem de células T CD4⁺ e T CD8⁺ circulantes capazes de expressar receptores do tipo Toll (TLR)2, TLR4 e TLR9 foram detectadas no sangue periférico dos pacientes com EM quando comparado ao grupo controle. Dentre essas células, os subtipos de células T CD4⁺ e T CD8⁺ capazes de produzir simultaneamente IL-17 com IL-6 ou com IFN-γ foram diretamente associados ao número de lesões cerebrais ativas e grau de incapacidade neurológica. Quando as células T CD4⁺ e T CD8⁺ foram mantidas na presença apenas de ligantes de TLR (TLR-L), maiores níveis de citocinas relacionados ao fenótipo Th17 foram dosados nos sobrenadantes recolhidos nas culturas estimuladas com TLR2-L, o Pam3CSK4. Nessas culturas, os níveis de IL-6 e IL-17 em resposta ao Pam3CSK4 foram diretamente correlacionados aos parâmetros clínicos da doença. Finalmente, culturas de células T CD4⁺ dos pacientes com EM mais grave responderam ao agonista de TLR2 liberando elevados níveis de GM-CSF e IFN-γ. Coletivamente, nossos achados sugerem que a IL-6 exerce um papel importante na imunopatogênese da EM, sendo a produção dessa citocina, assim como de outras relacionadas a diferentes subtipos de células Th17, elevada pela dopamina e diferentes padrões moleculares associados a patógenos. Os achados obtidos aqui ajudam não apenas a explicar como o estresse psicológico e doenças infecciosas são considerados fatores de risco para a EM, como também podem ajudar na criação de novas estratégias terapêuticas.