Efeito do Maxadilan na célula endotelial: papel na permeabilidade vascular

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Silva, Genilson Rodrigues da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biociências
• Palavras-chave em Português: Maxadilan; Permeability; VE-cadherin; Endothelial cell; Permeabilidade; VE-caderina; Células endoteliais; Vasodilatadores; Caderinas; Inflamação; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::MORFOLOGIA::CITOLOGIA E BIOLOGIA CELULAR
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16304

Estudos recentes mostraram que na saliva do principal vetor da leishmaniose, o flebótomo Lutzomyialongipalpis, encontram-se componentes vasoativos, como o peptídeo maxadilan (MAX), um potente vasodilatador que contribui para infectividade de várias espécies de Leishmania. Os efeitos vasoativo e pró-inflamatório do MAX são mediados por sua ligação altamente seletiva ao receptor pituitário tipo 1 (PAC1). Trabalho recente do nosso grupo destacou a ação pró-inflamatória do MAX, mostrando que esse peptídeo induz aumento da permeabilidade vascular in vivo e ativação de leucócitos em vênulas pós-capilares. Contudo, não há na literatura relatos sobre os efeitos diretos do MAX em células endoteliais, bem como estudos sobre os mecanismos moleculares que modulariam estas ações. O presente estudo visa investigar os efeitos do MAX sobre as células endoteliais. Utilizando um modelo experimental no qual as células da microvasculatura humana (HMEC-1) foram incubadas ou não com MAX, vimos que o peptídeo foi capaz de levar aumento da permeabilidade endotelial de maneira dependente do receptor PAC1. Além disso, o peptídeo foi capaz de promover a fosforilação e dispersão de VE-caderina, induzindo sua internalização econseqüentetranslocação de β-catenina para o núcleo. O MAX promoveu reorganização do citoesqueleto de actina, fosforilação da proteína FAK no resíduo 397 e sua associação com actina, além da redistribuição de paxilina e sua colocalização com actina no ponto de adesão focal. MAX induz a translocação de Src para membrana, bem comosuacolocalização e associação com VE-caderina nas junções aderentes. Finalmente, vimos que a inibição farmacológica da proteína Src reduz o efeito de MAX no aumento na permeabilidade endotelial. Em conjunto, nossos dados sugerem que os eventos inflamatórios induzidos pelo MAX envolvem o rompimento da barreira endotelial após sua interação como receptor PAC1. Uma melhor compreensão dos efeitos do peptídeo sobre o endotélio pode conduzir ao desenvolvimento de estratégicas mais específicas para o tratamento da leishmaniose. Além disso, o MAX pode se tornar uma nova ferramenta para o estudo da biologia da célula endotelial