Efeito do metabólito de bupivacaína, pipecolil xilidida, na asma experimental refratária a glicocorticoides

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Cotias, Amanda da Costa
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental
• Palavras-chave em Português: Asthma; Glucocorticoid Resistance; Bupivacaine; Pipecolyl xylidide; Hyperreactivity; Inflammation; Remodeling; Asma; Resistência ao Glicocorticóide; Bupivacaína; Pipecolil xilidida; Hiper-reatividade; Inflamação; Remodelamento das vias aéreas; Glicocorticóides; Hiper-Reatividade Brônquica; Remodelação das Vias Aéreas; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/7872

Os anestésicos locais, incluindo a bupivacaína, agem como tal através do bloqueio de canais de sódio. No entanto, eles também são conhecidos por sua capacidade de proporcionar efeitos clínicos alternativos benéficos em concentrações muito abaixo das exigidas para o bloqueio do canal de sódio. Nós estudamos o efeito da bupivacaína aerossolizada e de seu metabólito não anestésico, pipecolil xilidida (PPX), sobre as alterações asmáticas induzidas por alérgeno em camundongos. A Bupivacaína e o PPX (1-2%, aerossolização) foram administrados imediatamente após o desafio com ovoalbumina, e a dexametasona (3 mg/kg, oral) foi administrada 1 hora antes do desafio com ovoalbumina. A hiper-reatividade das vias aéreas (HRB), leucócitos totais e diferenciais no líquido do lavado broncoalveolar (BAL), densidade de eosinófilos peribronquiolar, produção de mediadores pró-inflamatórios (interleucina (IL)-4,IL-13, eotaxina-1 e KC), produção de muco e fibrose peribronquiolar foram avaliados. O impacto do tratamento sobre a sobrevida e resposta proliferativa de células T provenientes de camundongos DO11.10, foi avaliado in vitro. As propriedades anestésicas e de segurança foram avaliadas in vivo. Observamos que, após quatro desafios consecutivos com alérgeno intranasal, camundongos A/J reagiram com forte HRB, infiltração leucocitária, exacerbação de muco, fibrose peribronquiolar e aumento dos níveis de IL-4, IL-13, KC e eotaxina-1. Todas essas mudanças foram claramente sensíveis ao tratamento com PPX. Entretanto, permaneceram inalteradas após o tratamento com bupivacaína ou com dexametasona, exceto o acúmulo de eosinófilos no BAL. Tanto a bupivacaína quanto o PPX (10-1000 µM) inibiram a sobrevida e a resposta proliferativa de células T de forma concentração dependente após a exposição ao alérgeno in vitro. Além disso, enquanto a atividade anestésica local do PPX foi drasticamente reduzida em comparação com a bupivacaína, tanto a letalidade (em camundongos) quanto às alterações hemodinâmicas (em ratos) foram claramente mais evidentes em animais tratados com a bupivacaína, em comparação com os tratados com PPX. Nossos resultados mostram que o PPX aerossolizado, mas não bupivacaína, inibe características cruciais da asma em um modelo murino expressando certo grau de refratariedade aos glicocorticoides. Estes efeitos foram provavelmente devido à inibição de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e bloqueio subsequente de infiltração de eosinófilos no tecido pulmonar.