Estudo da eficácia e segurança de compostos heterocíclicos no contexto da infecção pelo Trypanosoma cruzi e na prevenção de danos ao DNA

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Oliveira, Carlos Fernando Araujo Lima de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; Brasil; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biociências
• Palavras-chave em Português: Heterocyclic compounds; Chagas disease; Experimental chemotherapy; Combined Therapy; Chemopreventive effect; Genotoxicity; Compostos heterocíclicos; Doença de Chagas; Quimioterapia experimental; Terapia combinada; Efeito quimiopreventivo; Genotoxicidade; CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/18562

Dentre os paradigmas de saúde pública do século XXI, a busca por alternativas terapêuticas para o tratamento de doenças órfãs representa uma necessidade urgente no cenário mundial. Os compostos heterocíclicos constituem uma classe de entidades químicas de grande importância para a organização da matéria viva, pois mais da metade de todos os compostos químicos conhecidos são heterocíclicos, com destaque para os fármacos, vitaminas e princípios ativos em plantas e organismos marinhos. Uma classe amplamente investigada no contexto da infecção pelo Trypanosoma cruzi e que revela promissora atividade tripanocida é a das arilimidamidas (AIAs), compostos heterocíclicos oxigenados que se associam de forma não-intercalante ao DNA. Os compostos nitroimidazólicos são heterocíclicos nitrogenados, portadores do grupamento nitro (NO2) e têm grande relevância no uso medicinal. As estatinas são inibidores competitivos da enzima HMGCoA-redutase amplamente usados no tratamento das hipercolesterolemias. Atorvastatina é considerada o último e maior dos blockbusters (medicamento mais rentável) da história da farmacologia sintética. Há mais de uma década vêm sendo estudados os efeitos pleiotrópicos das estatinas. Nosso objetivo foi investigar a eficácia, segurança e seletividade de compostos heterocíclicos sintéticos com potencial preventivo de lesões no DNA e no contexto de infecções parasitárias como por T. cruzi. Avaliamos a atividade tripanocida in vitro dos compostos heterociclicos sobre amastigotas e tripomastigotas de T. cruzi em esquemas de monoterapia e em combinação com benznidazol, além de avaliar o arranjo citoarquitetônico em cardiomiócitos infectados ou não com o T. cruzi. A prevenção de danos ao DNA foi avaliada em modelos bacteriano e eucariótico. Adicionalmente, o perfil mutagênico e de toxicidade sobre células de mamíferos foram avaliados através do teste de Ames, ensaio de micronúcleos e viabilidade celular. Nossos dados demonstraram que mono-AIAs são além de menos eficazes também menos seletivas que as bis-AIAs sobre o T. cruzi. Os resultados da análise da relação estrutura-atividade dos nitroimidazóis demonstram que o grupo nitro não é o único responsável pela atividade mutagênica ou genotóxica, tendo os substituintes próximos um papel importante na modulação de sua toxicidade. Atorvastatina foi capaz de prevenir danos no DNA, revertendo disfunções no ciclo celular de hepatócitos expostos a estresse genotóxico, exerceu atividade sequestrante de radicais DPPH+ sugerindo que seu efeito quimioprotetor está associado ao sequestro de radicais potencialmente genotóxicos. A atorvastatina apresentou bom perfil de atividade tripanocida quando usada isoladamente exibindo, desse modo, interação sinérgica com o benznidazol nos ensaios de terapia combinada, levando ao aumento da eficácia e seletividade de ambos. Dois de seus derivados fenilacéticos, apresentaram moderada atividade tripanocida isoladamente contra os tripomastigotas sanguíneos da cepa Y. O derivado bromado foi considerado genotóxico e o derivado clorado demonstrou um perfil seguro para os ensaios preconizados pelas agências de toxicologia regulatória. A atorvastatina exibiu potencial de reposicionamento como medicamento tripanocida e citoprotetor, principalmente em terapias combinadas e um de seus novos derivados apresentou perfil hit-to-lead na quimioterapia experimental contra o T. cruzi. Os compostos heterocíclicos, representados neste estudo pelas classes das arilimidamidas, dos nitroimidazóis e das estatinas, são apontadas como promissoras alternativas para o tratamento da Doença de Chagas.