Efeitos pleiotrópicos do inibidor SGLT2, empagliflozina, em modelo experimental de esteatose hepática

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Silva, Tamiris Ingrid Petito da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; Brasil; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental
• Palavras-chave em Português: Hepatic steatosis; Non-alcoholic fatty liver disease; Endoplasmic reticulum stress; Hypoglycemic agents; Esteatose hepática; Doença hepática gordurosa não alcoólica; Estresse do retículo endoplasmático; Hipoglicemiantes; CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/18461

A doença hepática gordurosa não alcoólica não possui terapia exclusiva até o momento, embora alguns fármacos apresentem efeitos pleiotrópicos. Recentemente foi descrita uma nova classe farmacológica de hipoglicemiantes orais, o inibidor seletivo do cotransportador de sódio e glicose 2 (SGLT2), que apresenta efeitos pleiotrópicos cardiovasculares e hepáticos, com destaque para a empagliflozina, que promove a glicosúria pela inibição da reabsorção renal da glicose e com isso, a perda de peso. Como objetivo, foram avaliados os efeitos induzidos pela dieta hiperlipídica em camundongos C57Bl/6 sobre a massa corporal e tolerância à glicose anteriores ao período de tratamento e após, foram avaliados os efeitos pleiotrópicos da empagliflozina no fígado, através das vias da lipogênese, β-oxidação e estresse do retículo endoplasmático. Para tal, camundongos machos C57Bl/6 (3 meses de idade) receberam dieta controle (C, 10% de lipídios, n=20) ou uma dieta rica em gordura saturada (HL, 50% de lipídios, n=20) durante 10 semanas. Após esse período, os grupos foram subdivididos para receber o tratamento com empagliflozina (n=10 por grupo), durante 5 semanas na dose 10 mg/kg/dia adicionados às respectivas dietas, totalizando 4 grupos experimentais: C, C-EMPA, HL e HL-EMPA. Foram realizadas análises bioquímicas, teste oral de tolerância à glicose, sensibilidade à insulina, calorimetria indireta, estereologia hepática, imunofluorescência, RT-qPCR para os genes relacionados a β-oxidação, lipogênese e estresse do retículo. No período pré-tratamento, utilizado para induzir alterações metabólicas foi observado no grupo HL aumento da massa corporal +11% (MC), hiperglicemia e intolerância à glicose +25%, além de aumento de +164% da esteatose hepática comparado ao grupo C. Em contraste, após o tratamento com empagliflozina,houve aumento de +4% no gasto energético, com consequente redução de -5% na MC, melhora tanto na tolerância à glicose, quanto na sensibilidade à insulina, todos em comparação ao grupo HL não tratado. No que se refere a expressão de PPARα, relacionado a β-oxidação, houve maior expressão no grupo HL-EMPA, ao mesmo tempo que redução na expressão dos genes lipogênicos (FAS, SREBP-1c e PPAR γ). Além disso, o grupo HL-EMPA apresentou redução significativa na expressão dos genes relacionados ao estresse do retículo endoplasmático (CHOP, ATF4 e GADD45). Nossos resultados indicam que a empagliflozina reduziu a massa corporal, favorecendo melhor sensibilidade a insulina e redução potencial da esteatose hepática que é consistente com a redução na expressão dos genes que atuam na lipogênese hepática, somando a redução dos genes envolvidos no estresse do retículo endoplasmático. Dessa forma, a inibição do SGLT2, utilizando empagliflozina pode ser uma ferramenta importante para evitar a progressão da esteatose hepática.