Efeitos sexo-dependentes do modelo de esquizofrenia pela exposição neonatal de camundongos à fenciclidina
| Ano de defesa: | 2022 |
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| Autor(a) principal: | |
| Orientador(a): | |
| Banca de defesa: | |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Tipo de acesso: | Acesso aberto |
| Idioma: | por |
| Instituição de defesa: |
Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Centro Biomédico::Faculdade de Ciências Médicas Brasil UERJ Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental |
| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: | |
| Link de acesso: | http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/20995 |
Resumo: | A esquizofrenia atinge 0,9% da população mundial. É considerada um transtorno do neurodesenvolvimento, embora sua manifestação plena e seu diagnóstico ocorram frequentemente entre o final da adolescência e o início da fase adulta. Após seu estabelecimento, são observados três tipos de sintomas: positivos, negativos e cognitivos. Existem marcantes diferenças sexuais na esquizofrenia, sendo sua incidência maior e mais precoce em homens, os quais também apresentam sintomas negativos e cognitivos mais severos e pior resposta aos antipsicóticos. Apesar dessas diferenças, não há modelos animais estabelecidos que as mimetizem, o que dificulta o entendimento dos mecanismos sexo-dependentes envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia e o desenvolvimento de tratamentos mais eficientes. Assim, nesse estudo, utilizamos o modelo de esquizofrenia pela administração neonatal de fenciclidina (nPCP), um antagonista de receptores NMDA, visando investigar se este modelo induz alterações comportamentais e neuroquímicas de forma sexo-dependente. Avaliamos também o impacto da olanzapina, um antipsicótico atípico, sobre essas alterações. Camundongos C57BL/6 de ambos os sexos receberam injeções subcutâneas de fenciclidina nas doses de 5, 10 ou 20mg/kg (nPCP5, nPCP10, nPCP20), ou salina aos 7, 9 e 11 dias de vida pós-natal (PN). Para avaliar o impacto do estresse associado às injeções, foi utilizado um grupo Naive. Em PN30, início da adolescência, quantificamos por Western Blotting a subunidade NR1 do receptor NMDA e a proteína pós-sináptica PSD-95 no córtex frontal e hipocampo. De PN48 a PN50, os animais foram submetidos aos seguintes testes comportamentais: campo aberto (CA), para medir a hiperatividade locomotora associada aos sintomas positivos; interação social (IS), para mensurar uma alteração associada a um sintoma negativo; e inibição pelo pré-pulso (IPP), para avaliar a integridade do filtro sensório-motor. A olanzapina foi administrada 30 minutos antes de cada teste. Não houve diferenças entre animais Naive e Salina, os quais foram agrupados nas análises subsequentes. No CA, identificamos hipoatividade em animais nPCP de ambos os sexos, mas machos se mostraram mais sensíveis, expressando hipoatividade mesmo na menor dose de nPCP. No IS, prejuízos na interação social foram identificados somente em machos, em animais nPCP5 e nPCP20. No IPP, machos e fêmeas nPCP apresentaram déficits, com maior severidade em machos, pois estes apresentaram redução do percentual de inibição pelo pré-pulso de menor intensidade. A olanzapina não reverteu as alterações comportamentais provocadas pela nPCP e, em algumas situações, sua administração intensificou os efeitos da nPCP. A olanzapina causou hipolocomoção mais severa em machos nPCP e, particularmente no IS, machos nPCP10 somente apresentaram déficits se expostos a esse antipsicótico. Consistente com os dados obtidos nas avaliações comportamentais, identificamos diminuição da expressão da proteína NR1 no córtex frontal apenas em machos. Esses resultados sugerem que a nPCP pode ser usada para modelar as diferenças sexo-dependentes identificadas em pacientes com esquizofrenia. A ineficácia e indicação de danos comportamentais associados ao protocolo adotado para administração de olanzapina sugere ainda a necessidade de mais estudos com o objetivo de investigar a eficácia e segurança deste fármaco na adolescência |