EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO/ATIVAÇÃO DA GUANILATO CICLASE SOLÚVEL NA HEMODINÂMICA SISTÊMICA E FUNÇÃO RENAL DE RATOS

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: COSTA, ANGÉLICA MARIA LUNA
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual do Ceará
• Palavras-chave em Português: Ciências fisiológicas
• Link de acesso: https://siduece.uece.br/siduece/trabalhoAcademicoPublico.jsf?id=103104

<div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">Estudos mostram que mediadores que aumentam o monofosfato de guanosina cíclico </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">(GMPc) por ativação da enzima guanilato ciclase, apresentam múltiplos e diferentes </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">efeitos na função renal. Por outro lado, o ligante endógeno da enzima guanilato ciclase </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">solúvel (GCs), óxido nítrico, além de ser um importante regulador da pressão arterial, </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">também regula a função renal e, a deficiência na síntese ou ação do NO tem sido </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">associado a progressão da doença renal crônica tanto em modelos animais como em </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">pacientes humanos. A proposta de ativar a principal via contra regulatória dos </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">sistemas constritores e retentores de sódio e água fisiológicos (simpático e sistema </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">renina-angiotensina-aldosterona-SRAA, p.ex.), desperta a possibilidade de atuação </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">também na função renal (assim como os peptídeos natriuréticos), tendo em vista a </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">importância dos mecanismos renais associados ao controle pressórico do organismo. </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">Na hipertensão acontece regulação decrescente da via NO-GC por conta da oxidação </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">do sítio heme da GC e desacoplamento da NOSe. Portanto, os animais SHR serviram </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">como modelo de como a perda deste sistema impacta na resposta a estes estímulos </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">contra regulatórios. Este projeto de pesquisa tem como objetivo caracterizar o efeito </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">da ativação da enzima guanilato ciclase solúvel (GCs) utilizando um ativador de GCs </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">independente de NO (ATIVADOR DE GCs), um doador de óxido nítrico (nitroprussiato </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">de sódio - SNP), um inibidor de fosfodiesterase 5 (PDE5), e ainda comparar ao efeito </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">do ATIVADOR DE GCS ao de um novo composto metálico, o complexo </span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial-ItalicMT;color:rgb(0,0,0);font-style:italic;">trans</span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">- </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">[Ru(NH</span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:8pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">3</span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">)</span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:8pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">4</span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">(4-benzoilpiridina)NO](BF</span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:8pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">4</span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">)</span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:8pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">3 </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">(FOR0C9), com potencial de </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">estimulação/ativação da GCs, </span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(34,34,34);">em músculo liso vascular e corpos cavernosos de </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(34,34,34);">coelhos, na função renal e na hemodinâmica sistêmica de ratos normotensos e </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(34,34,34);">espontaneamente hipertensos (SHR). </span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">Demonstramos nas preparações, de corpos </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">cavernosos de coelhos, que o composto ATIVADOR DE GCs tem potência e eficácia </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">similar aos compostos ativadores de guanilato ciclase clássicos como a Tadalafila. As </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">contrações de artéria pulmonar e corpos cavernosos não estavam significativamente </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">alteradas pós-exposição a concentrações relativamente altas de FOR ou ATIVADOR </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">DE GCs, o que demonstra baixa toxicidade em células do músculo liso vascular</span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial-BoldMT;color:rgb(0,0,0);font-weight:bold;">. </span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">O </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">composto ATIVADOR DE GCs relaxou com maior eficácia e potência, a artéria </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">pulmonar de coelhos, quando comparado ao FOR0C9. A eficácia baixa de FOR0C9 </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">aponta para geração de nitroxil com fraca ação relaxante e a potente ação relaxante </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">do ATIVADOR DE GCs na artéria pulmonar aponta para a possibilidade de estudo de </span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">9 </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">eficácia deste composto em modelos de hipertensão pulmonar. O ativador de GCs </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">mostrou efeito hipotensor duradouro e não produziu taquicardia reflexa, este </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">composto diminui a tau, tempo de relaxamento diastólico e contratilidade cardíaca. O </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">composto FOR0C9 apresentou efeitos hemodinâmicos renais como aumento </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">específico do fluxo sanguíneo renal nos animais hipertensos e diminuição da </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">resistência vascular renal. Concluímos assim que o FOR0C9 tem baixa eficácia </span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial-ItalicMT;color:rgb(0,0,0);font-style:italic;">in vitro </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">como agente eretogênico ou vasodilatador e confirmadas </span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial-ItalicMT;color:rgb(0,0,0);font-style:italic;">in vivo </span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">com ações muito </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">discretas no sistema cardiovascular ou renal. O ATIVADOR DE GCs apresenta um </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">perfil farmacológico promissor para indicações onde a guanilato ciclase solúvel é </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">central. </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial-BoldMT;color:rgb(0,0,0);font-weight:bold;">Palavras-chave: </span><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">Guanilato ciclase solúvel. Óxido nítrico. Função renal. Natriurese </span></div><div><span style="mso-spacerun:'yes';font-size:12pt;font-family:Arial;color:rgb(0,0,0);">pressórica</span></div>