Desenvolvimento de Novos Metalofarmacos Ativadores/ Estimuladores da Enzima Guanilato Ciclase Soluve

• Ano de defesa: 2012
• Autor(a) principal: Costa, Paula Priscila Correia
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Fisiologia; Hipertensão
• Link de acesso: https://siduece.uece.br/siduece/trabalhoAcademicoPublico.jsf?id=73162

Este trabalho é um esforço no sentido do desenvolvimento autóctone decomplexos <br/>coordenados com metais [Fe (II) e RU (II)] modelados a partir de grupos <br/>farmacofóricos que estimulam ou ativam a enzima guanilato ciclase solúvel(GCs). <br/>Para tanto, utilizou-se modelos in vitro de reatividades vascular (anéis de aorta) e <br/>medidas de pressão arterial in vivo para avaliar o potencial anti-hipertensivo do <br/>composto escolhido na fase de triagem.Nos estudos in-vitro, de aorta torácica pré- <br/>contraídas com fenilefrina, foram submetidas à curva – concentração resposta (10-9 a <br/>10-3M) das drogas testes foram obtidos os seguintes resultados em metalodrogas <br/>adicionadoas do elemento Fe:&nbsp; FE-BP&nbsp; (Emax 95,23%±&nbsp; 4,76 ; EC 50 de 38&#951;M (n=7).; <br/>FE-ALAIN(Emax 100% ±0,00&nbsp; ; EC50&nbsp;&nbsp; 29µM (n=4); O FE-BZ(Emax 106.11% ± 3.67 ; <br/>EC 500,81 µM (n= 8); O FE-AIN (Emax 94,70% ± 4,71; EC 50&nbsp; 0,12 µM (n=9); FE-IN <br/>(Emax 95,45 % ± 4,45 ; EC 50&nbsp; 11&#951;M (n=4).Em metalodrogas obtidas pela incorporação <br/>do elemento Ru obteve-se: RUAIN ( Emax 121, 08± 8,74 ( EC50 de 5.6 µM) (n=6); <br/>RU-5AIN (Emax 100,00 ± 0,00 EC50&nbsp; 1,5 µM (n=4).: RuALAIN (Emax 109,01± 6,66&nbsp; e <br/>EC 50 de 7,71 µM.(n=6). O RU-IN 100%± 0,00 e EC50 1.1 µM (n=4).; RU-QUI <br/>(Emax115.10 % ± 6.36&nbsp; EC50 de 0,58 µM (n=6) ; RUBPY (Emax 102.75% ±&nbsp; 4.03 e <br/>EC50 de 0,19 µM (n=6).Dentre os metalofármaco estudados, verificou-se que oRUBPY <br/>possui maior eficácia e potência. O pré- tratamento com o inibidor da enzima óxido <br/>nítrico sintetase, L-NAME, ou com o inibidor da enzima guanilato ciclase solúvel, ODQ, <br/>bem como a remoção do endotélio não alterou a resposta máxima relaxante ao <br/>RUBPY. No entanto, o ODQdeslocou a curva-concentração resposta do RUBPY para <br/>direita. O RUBPY aumentou em 146% o nível intracelular de cGMP (p&lt; 0,05 ACh <br/>Veículo). O RUBPY (1mg/ bolus; p&lt; 0,01 Vs normotenso) administrado de forma <br/>aguda induz uma hipotensão em animais hipertensos. Resultado similar foi obtido <br/>quando ratos hipertensos foram tratados com RUBPY de forma crônica durante 28 <br/>dias (10 &#951;mols/Kg/hora) (redução de 89.1% da PAM ;p&lt;0,01; Vs Normotenso; ANOVA <br/>seguido de Bonferroni). Ao investigar a variabilidade da frequência cardíaca no <br/>domínio do tempo,observou-se que a maior dispersãoda frequência em torno da média <br/>está amplamente aumentada em animais hipertensos (p&lt;0,01; Vs normotensos) e <br/>este fenômeno não é observado em animais tratados durante 28 dias com RUBPY. <br/>Uma análise espectral no domínio da frequência pelo método de Fourier&nbsp; mostrou que <br/>animais não tratados apresentam maiores quantidades de variações influenciadas por <br/>componente parassimpático, simpático e do sistema renina angiotensina aldosterona, <br/>respectivamente (HF *p&lt;0,05;LF p&lt;0,05; VLF p&lt;0,05).Estes efeitos representam um <br/>estado compensatório que contribui para a deterioração cardiovascular e progressão <br/>da doença.&nbsp;&nbsp; Assim, o composto RUBPY promoveu relaxamento da musculatura lisa <br/>vascular de modo concentração-dependente, aumentando os níveis intracelulares de <br/>cGMP de forma NO- independente, bem como possuindo efeito anti-hipertensivo em <br/>modelo de hipertensão induzida pela baixa produção de NO e reduzindovariações na <br/>frequência cardíaca promovidas pelo sistema autônomo. <br/><br/>&nbsp;Palavras chaves: hipertensão, óxido nítrico, metalofármaco. <br/>