NOVOS ANALGÉSICOS SINTÉTICOS PARA TRATAMENTO DE DORES AGUDAS DESENVOLVIDOS POR BIOPROSPECÇÃO A PARTIR DE UM PEPTÍDEO DO VENENO DA SERPENTE Crotalus durissus cascavella

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: CARVALHO, ISABELLA FERNANDES
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual do Ceará
• Palavras-chave em Português: Biotecnologia
• Link de acesso: https://siduece.uece.br/siduece/trabalhoAcademicoPublico.jsf?id=84528

<div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">CARVALHO, Isabella Fernandes. Novos analgésicos sintéticos para tratamento de dores agudas desenvolvidos por bioprospecção a partir de um peptídeo do veneno da serpente Crotalus durissus cascavella. Orientadora: Profa. Dra. Maria Izabel Florindo Guedes. Tese de Doutorado. Rede Nordeste de Biotecnologia/Renorbio/Universidade Estadual do Ceará - 2016.</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">No presente trabalho, foram desenvolvidos novos analgésicos sintéticos a partir da bioprospecção de um novo peptídeo natural inédito isolado do veneno da Crotalus durissus cascavella. O peptídeo natural, FFRR, apresentou moderada atividade analgésica no teste de contorções por via intraperitoneal e foi usado como modelo objetivando obter analgésicos sintéticos com maior potência analgésica. Assim, inicialmente foi sintetizado o seu isômero dFdFdRdR-NH2, com a carboxila C-terminal bloqueada e contendo os mesmos aminoácidos, mas na forma dextrogira, com o intuito de proteger a sua molécula de degradação in vivo pelas peptidases. Esse peptídeo sintético apresentou no teste de dor aguda de Contorções Abdominais potência duas vezes maior que seu isômero natural e sua atividade não foi inibida pelo naloxona, sugerindo que seu mecanismo de ação independe do sistema opióide. Em seguida, em busca de analgésicos ainda mais potentes, usou-se a sequência mínima dFdR desse peptídeo como modelo para síntese dos novos derivados di-, tetra-, hexa-, octa-, deca- e duodecapeptídeo. Com exceção do dipeptídeo, os demais apresentaram atividade analgésica por via i.p. no teste de Contorções Abdominais, Formalina (fases 1 e 2) e Retirada da Cauda, mas nenhum efeito foi verificado no Teste da Placa Quente, sugerindo que o mecanismo de ação desses peptídeos ocorre em nível periférico e medular, mas não em nível cerebral. Os resultados baseados nos valores da DE (dose efetiva que causa 50% da resposta máxima) e comparados mol a mol, mostraram que a potência analgésica do octapeptídeo foi superior às dos demais. Em relação à da morfina, sua potência foi também bastante superior, sendo 5 vezes maior no Teste da Contorções, três vezes maior no Teste da Formalina Fase1, duas vezes maior no Teste da Formalina Fase 2 e duas vezes no Retirada da Cauda. Resultado surpreendente e inesperado ocorreu quando o octapeptídeo administrado por via oral nesses ensaios de dor aguda, apresentou também potente atividade analgésica, ou seja, cerca de 65-70% daquela da morfina. Várias evidências sugerem que esses peptídeos podem atuar como Cell Penetrating Peptides (CPPs): i) possuem estruturas policatiônicas (aminoácidos argininas); ii) apresentam estruturas anfipáticas com aminoácidos apolares (fenilalaninas) e polares (argininas) e iii) possuem potentes ações analgésicas pelas vias intraperitoneal e oral, sugerindo que são bem absorvidos, atravessando membranas celulares como fariam os CPPs. Esses peptídeos também apresentam outras propriedades com grande potencial para o desenvolvimento de novos fármacos analgésicos: a) São pequenas moléculas (&lt; 2.000 daltons) que podem ser sintetizadas de maneira fácil, rápida e pouco dispendiosa; b) Seus efeitos analgésicos por via oral podem ser potencializados por técnicas para aumentar a sua absorção, tais como através de lipossomos, nanopartículas, ciclodextrinas, polímeros mucoadesivos, inibidores enzimáticos, dentre outros, e c) Podem ser facilmente patenteados, inclusive no Brasil, por tratarem-se de substâncias não-naturais.</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">Palavras-chave: dor, analgésicos sintéticos, toxinas animais, bioprospecção.</span></font></div>