A enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase de mycobacterium tuberculosis : estudos de ligação e inibição por um complexo inorgânico

• Ano de defesa: 2008
• Autor(a) principal: Vasconcelos, Igor Bordin
• Orientador(a): Basso, Luiz Augusto
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
• Departamento: Faculdade de Biociências
• País: BR
• Palavras-chave em Português: MEDICINA; BIOLOGIA CELULAR; BIOLOGIA MOLECULAR; ENZIMAS; TUBERCULOSE
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
• Link de acesso: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/5310

A tuberculose (TB) continua sendo a principal causa de mortalidade devido a um único patógeno bacteriano, Mycobacterium tuberculosis. A reemergência da tuberculose como uma ameaça potencial à saúde pública, a alta suscetibilidade de pessoas infectadas com o vírus da imunodeficiência humana à doença, a proliferação de cepas resistentes a múltiplas drogas (MDR-TB) e, mais recentemente, de cepas extensivamente resistentes às drogas (XDR-TB) criaram a necessidade do desenvolvimento de novos agentes antimicobacterianos. Existe uma necessidade contínua de inovação em propor novas estruturas para o desenvolvimento de agentes quimioterápicos para o controle da TB. Os ácidos micólicos, característicos de micobactérias, são ácidos graxos α-alquil, β-hidróxi de alto peso molecular que aparecem, principalmente, como ésteres ligados ao envelope micobacteriano. A isoniazida (INH) é o agente quimioterápico mais prescrito para a TB ativa e para a profilaxia e necessita de ativação pela atividade de catalase-peroxidase da KatG. O produto do gene estrutural M.tuberculosis inhA (InhA) demonstrou ser o alvo primário da INH. A InhA foi identificada como uma enoil-ACP redutase dependente de NADH, possuindo especificidade por enoil tioésteres de cadeia longa. InhA é um membro do sistema de biossíntese de ácidos graxos micobacterianos do tipo II que elonga ácidos graxos acilados, precursores dos ácidos micólicos. O foco principal de nossa contribuição são dados descrevendo o modo de ação de um complexo inorgânico, pentaciano (isoniazida) ferrato II que não necessita de ativação pela KatG. Ademais é um inibidor do tipo ligação lenta da enoil redutase WT e resistente à INH de M.tuberculosis. Este complexo inorgânico representa uma nova classe de compostos líderes para o desenvolvimento de agentes antituberculose objetivando a inibição de um alvo validado.