[en] SYNTHESIS AND MOLECULAR DOCKING OF 1,2,3-TRIAZOLES FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS - JOYCE FERREIRA PESSANHA DA S ROCHA (2021)
[pt] Por ser uma doença genética, resultado de uma mutação em um gene específico, que gera proteínas (CFTR) defeituosas, a Fibrose Cística é uma patologia difícil de ser tratada. Os custos para os tratamentos atualmente disponíveis são altos, sem os quais, porém, a gravidade da doença tende a crescer ainda mais. Por esse motivo, novos tratamentos farmacológicos vêm surgindo, como o Trikafta (marca registrada), uma combinação tripla de fármacos com ação sinérgica (elexacaftor, ivacaftor e tezacaftor). Porém, esse medicamento ainda não é disponível no Brasil e o acesso aos tratamentos, em geral, são onerosos. Sendo assim, este trabalho visa a síntese de compostos 1,2,3-triazóis, com possível atividade biológica frente a proteína CFTR, sugerida por ancoragem molecular. Este trabalho também visa selecionar as melhores moléculas quanto aos perfis farmacocinéticos e toxicológicos, avaliados por ferramentas computacionais como swissADME e VirtualToxLab, respectivamente. Dessa forma, a estratégia sintética para a obtenção dos compostos consiste em duas etapas sintéticas. A primeira, envolve a síntese da enaminona – (E)-3-(dimetilamino)acrilaldeido (3a-d) – por organocatálise, a partir de L-prolina e DMA-DMF (1,1-dimetoxi-N,N-dimetillmetanamina) (1). A segunda etapa inclui a reação de cicloadição 1,3-dipolar onpot entre as azidas (5a-h) e as enaminonas previamente obtidas. Assim, foi possível obter 1,2,3-triazóis 1,4-substituídos (6a-k), com rendimentos de 5 a 96 por cento. Dentre eles, a molécula 6k, N-(2-(1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)fenil)acetamida), destacou-se quanto aos perfis toxicológicos e também pelos resultados observados nos estudos de ancoragem molecular. Os espectros de RMN de 1H e 13C RMN confirmaram a obtenção das estruturas.