[en] SYNTHESIS OF N-TOSYL AZA-CARBAPTEROCARPANES AND SPIRO ISO-INDOLINES WITH POTENTIAL ANTICANCER ACTION IN LEUKEMIA STRAINS

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: JOSEANE ALVES MENDES
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: MAXWELL
• Palavras-chave em Português: [pt] AZA-ARILACAO; [pt] BUCHWALD-HARTWIG; [pt] DIASTEREOSSELETIVA; [pt] N-TERC-BUTANO-SULFINILIMINAS; [en] AZA-ARYLATION; [en] BUCHWALD-HARTWIG; [en] DIASTEREOSELECTIVE; [en] N-TERT-BUTANE-SULFINYLIMINES
• Link de acesso: https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=52813&idi=1; https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=52813&idi=2; http://doi.org/10.17771/PUCRio.acad.52813

[pt] Neste trabalho foi desenvolvida a síntese de novos análogos do tipo N-tosil-aza-carbapterocarpanos com potencial ação antiproliferativa em linhagens de leucemia e mama.Os compostos aza-carbapterocarpanos e espiro-iso-indolinas, foram preparados através de abordagens sintéticas distintas e classificadas em Grupo I e II respectivamente. A etapa chave para obtenção dos compostos do grupo I foi a reação de aza-arilação do tipo Heck catalisada por paládio a partir de tetralonas comerciais e N-tosil-iodoanilinas substituídas previamente sintetizadas. Três moléculas deste grupo foram avaliadas quanto a sua ação antiproliferativa em linhagens de leucemia e mama. Dentre estas, o composto N-tosil-aza-carbaptercarpeno apresentou IC50 = 1,93 (mais ou menos) 0,88 micrômetros, 2,18 (mais ou menos) 1,47 micrômetros e 2.89 (mais ou menos) 0,92 micrômetros nas linhagens de leucemia K562, lucena-1 e FEPS, respectivamente, e na linhagem de mama MDA-MB-231 IC50=33.37 (mais ou menos) 3.98 micrômetros. Por outro lado, o composto aza-carbapterocarpeno foi inativo nestas mesmas linhagens, indicando que na ausência do grupo arilsulfonamida a ação antileucêmica não ocorre. Os compostos do grupo II, denominados espiro iso-indolinas, foram sintetizados através da adição diastereosseletiva de organomagnesío às N-terc-butano-sulfiniliminas quirais, seguida de uma aminação de Buchwald-Hartwig intramolecular catalisada por paládio. As N-terc-butano-sulfiniliminas foram obtidas através de tetralonas, cromanonas e tiocromanonas comerciais em uma reação de condensação com as N-tert-butanosulfinamidas comerciais em micro-ondas em uma abordagem livre de solvente utilizando tetraetóxido de titânio. Após as reações de adição nucleofílica com organomagnésio, remoção do auxiliar quiral e ciclização intramolecular, os compostos forma obtidos enantiomericamente puros e foram avaliados em linhagens de leucemia K562 e FESP. Embora estes compostos tenham apresentado baixa potência frente às linhagens testadas (IC50 entre 31,85 mais ou menos 3.0 micrômetros e 77,58 (mais ou menos) 5.76 micrômetros), pôde-se observar que há diferenças relevantes entre os enantiômeros, assim o como apresentam sensibilidade colateral, atuando em linhagens multiresitentes.