O sistema imune inato na patogênese da malária

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Hirako, Isabella Cristina
• Orientador(a): Hirako, Isabella Cristina
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/17774

Por muitas décadas de estudo sobre a patogênese da malária, tem-se estabelecido que as manifestações clínicas são frequentemente uma consequência da inflamação sistêmica provocada pelo parasito. Os imunocomplexos (ICs) são encontrados na circulação de pacientes com inflamação, seja ela estéril ou causada por infecções. O presente trabalho demonstra que pacientes com malária apresentam elevados níveis de anticorpos circulantes anti-DNA, bem como ICs contendo DNA do parasito. A ativação de monócitos por ICs resultou na formação de specks de inflamassomas contendo NLRP3, NLRP12 ou AIM2, ativação de caspase 1 e liberação de IL-1β ativa. As células monocucleares do sangue periférico estimuladas com ICs produzem grandes quantidades de IL-1β e TNFα e, no entanto, baixos níveis de IL-10. A principal fonte de citocinas pró-inflamatórias em pacientes de fase aguda da malária é a subpopulação de monócitos CD14+, que expressa o receptor FcRIIIA (CD16). Os monócitos de pacientes em fase de convalescência apresentam um fenótipo anti-inflamatório e, quando estimulados com ICs, produzem elevados níveis de IL -10 e baixos níveis de TNF α e IL-1β. Portanto, dependendo do Status de ativação do monócito,os ICs podem estimular ou modular a produção de citocinas pró-inflamatórias, atuando como um importante imunoregulador durante a malária. Os monócitos (MOs), macrófagos e células dendríticas (DCs) são populações de células heterogêneas que têm papel crucial na reparação de tecidos, detecção de presença de microrganismos invasivos, iniciando respostas imunitárias protetoras. Estudos recentes definiram novos marcadores que permitem a distinção entre monócitos inflamatórios de células dendríticas derivadas de monócitos (MO-DCs), no entanto, a contribuição destas células para neuroinflamação durante a MCE não foi avaliada. Neste trabalho, observamos que a infecção por Plasmodium berghei ANKA (PbA) promove a diferenciação de monócitos inflamatórios esplênicos e DCs convencionais por células dendríticas derivadas de monócitos (MO-DCs), que são CD11c + CD11b + F4/80 + DC-SIGN + Ly6C +. Estas células respondem a IFNy sendo a principal fonte de CXCL9 e CXCL10. Além disso, células MO-DCs expressando CXCL9/10 emergem no cérebro via CCR5 dependente, coincidindo com o influxo de células T CD8+ e o desenvolvimento da síndrome neuropatológica letal. Assim, nossos dados fornecem evidências de que as MO-DCs induzidas pela infecção com PbA desempenham um papel central nas respostas imunes, mediando o desenvolvimento de MCE. De acordo com nossos resultados, após a diferenciação, MO-DCs, que expressam CXCL9 e CXCL10, tem um papel importante na ativação de células T CD4+ e T CD8+ no baço e também migram para o SNC dependente de CCR5, onde atraem e ativam células T CD8+, levando ao desenvolvimento de MCE.