Análise do Fenótipo Imunometabólico de Monócitos na Sepse

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Rodrigues, Pedro Mendes de Azambuja
• Orientador(a): Bozza, Fernando Augusto
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34576

A sepse representa um desafio para os sistemas de saúde em todo o mundo, pela sua elevada incidência, mortalidade e custos associados. O evento fundamental para o desenvolvimento da sepse parece ser a desregulação e perda do direcionamento da resposta inflamatória, podendo resultar em estados hiperinflamatórios ou de imunossupressão, com reflexos patológicos sistêmicos. No entanto, o mecanismo através do qual esta disfunção imunológica se estabelece ainda permanece em grande parte obscuro, e nenhum agente imunomodulatório se encontra disponível para o tratamento clínico da sepse. As células da linhagem monocítica fagocitária são agentes essenciais na resposta inicial à infeção. Um conjunto crescente de evidências aponta para uma relação de interdependência entre o metabolismo e o estado de ativação imune dessas células. Ao mesmo tempo, estudos prévios sugerem que uma disfunção bioenergética de leucócitos na sepse poderia prejudicar a formação de uma resposta imune efetiva, associando-se a desfechos clínicos desfavoráveis. Nos estudos que compõem esta tese, procuramos caracterizar o fenótipo imunometabólico de monócitos na sepse Demonstramos em experimentos in vitro que macrófagos e monócitos ativados apresentam um intenso aumento da atividade glicolítica, que passa a ser a principal fonte geradora de ATP celular, acompanhado de uma redução da fosforilação oxidativa. Em seguida, estabelecemos uma coorte prospectiva para caracterizar o proteoma dos monócitos do sangue periférico, comparando quantitativamente amostras de doadores saudáveis às de pacientes na fase aguda da sepse e na fase de recuperação. Utilizando uma abordagem de proteômica exploratória, nossos dados evidenciaram que, de forma semelhante ao observado nos modelos experimentais, a transição para a glicólise é uma característica proeminente na fase aguda da sepse. Além disso, o perfil da coorte foi inicialmente sugestivo de imunossupressão, sendo sucedido na fase de recuperação pela restauração da imunocompetência, o que foi documentado pela regulação diferencial de proteínas envolvidas na apresentação de antígenos, como o HLA-DR, e sinalização por citocinas, particularmente o IFN-\0263. Avaliamos também a aplicabilidade de uma metodologia de proteômica dirigida para a verificação e aprofundamento da investigação das alterações observadas. Nosso estudo sugere que as vias do metabolismo energético podem ter um papel relevante na imunopatogênese da sepse.