Rastreamento molecular de uma amostra de pacientes brasileiros com fenótipo clínico indicativo de Diabetes Monogênico não sindrômico

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Abreu, Gabriella de Medeiros
• Orientador(a): Hernán Cabello, Pedro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/52473

O Diabetes mellitus (DM) é um importante problema de saúde pública, afetando cerca de 463 milhões de pessoas em todo mundo. As formas mais comuns de DM são as multifatoriais, que respondem por mais de 90% de todos os casos. Entretanto, formas monogênicas de DM também contribuem para esta doença. Estima-se que elas sejam responsáveis por cerca de 3% a 6% dos casos de diabetes. Dentre as formas monogênicas destacam-se o tipo ―MaturityOnset Diabetes of the Young‖ (MODY), o DM neonatal e o DM sindrômico mitocondrial. O tipo MODY é a forma mais frequente de DM monogênico e caracteriza-se pelo diagnóstico geralmente antes dos 25 anos, histórico familiar com segregação compatível com a forma autossômica dominante e defeito primário na célula β-pancreática. Devido a sua raridade e pouca divulgação, o DM monogênico ainda é subdiagnosticado e pacientes com essas formas frequentemente recebem diagnóstico errôneo, impactando em seu tratamento. No Brasil, ainda são poucos os estudos das formas monogênicas de DM, e até o momento a real contribuição dessas formas na causa de DM na população geral não é totalmente conhecida. Desta forma, o objetivo deste estudo foi selecionar pacientes com fenótipo clínico característico de diabetes monogênico e, através do rastreamento de variantes em diferentes genes, proporcionar o diagnóstico molecular da doença contribuindo para o seu prognóstico, aconselhamento genético e para o tratamento mais adequado destes pacientes. Para isso, foram incluídos 68 probandos com fenótipo clínico de DM monogênico. Os critérios de inclusão foram idade de diagnóstico ≤ 40 anos, IMC < 30 kg/m², ao menos duas gerações afetadas por DM e anticorpos contra células-β (anti-GAD e anti-IA2) negativos Além disso, 62 familiares e 158 controles saudáveis foram incluídos. A análise molecular dos genes HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, PAX4, INS, KCNJ11 e MT-TL1 foi realizada através do sequenciamento de Sanger. Algoritmos in silico foram utilizados para acessar o potencial de patogenicidade das variantes identificadas, além da pesquisa nos bancos de dados públicos para checar a ocorrência das variantes encontradas. Como resultado do rastreamento genético, um total de 34 probandos (50%) com variantes candidatas responsáveis pelo DM monogênico foram identificadas. Dezenove variantes foram observadas no GCK, nove pacientes com modificações no gene HNF1A e uma variante foi identificada nos seguintes genes: HNF4A, HNF1B, NEUROD1, PAX4, PDX1 e MT-TL1. O estudo de segregação foi realizado em 19 famílias, totalizando 62 familiares, dos quais 41 (82,9%) apresentaram a variante do probando. Dos 41 familiares positivos, 34 reportaram ter hiperglicemia. Das 32 diferentes variantes identificadas, oito não haviam sido reportadas na literatura, sendo três no gene GCK (p.Tir61Asp, p.Met115Val e p.Asp365GlufsTer95), quatro no gene HNF1A (p.Val133Glu, p.Tir163Ter, p.Val380CisfsTer39 e p.Tre433HisfsTer116) e uma no gene NEUROD1 (p.Fen256LeufsTer2). Não foram observadas variantes patogênicas nos genes KLF11, INS e KCNJ11. Com relação ao tratamento, após o diagnóstico molecular, seis pacientes com modificações no gene GCK substituíram o tratamento farmacológico para terapia nutricional e um pacientes parou o tratamento com insulina e iniciou o tratamento com antidiabéticos orais Além disso, dois pacientes com modificações no gene HNF1A substituíram o tratamento com insulina para medicamentos orais, com melhor resposta glicêmica. Desta forma, os resultados obtidos neste estudo enfatizam a importância do diagnóstico molecular proporcionando um melhor prognóstico, qualidade de vida e tratamento personalizado