Avaliação do efeito imunomodulador da metformina na infecção por Leishmania braziliensis

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Lima, Filipe Rocha
• Orientador(a): Arruda, Sérgio Marcos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Instituto Gonçalo Moniz
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/40223

INTRODUÇÃO: O aumento da incidência na gravidade das manifestações clínicas em pacientes com doenças metabólicas, como a diabetes mellitus (DM) tipo 2, ocorre devido a inflamação crônica induzida pelo aumento dos níveis plasmáticos de glicose e lipídios exógenos. DM é classificada como um fator de risco para doenças infecciosas e endêmicas, em países tropicais. Portanto, infecções cutâneas causadas por patógenos como L. braziliensis (L.b), no Brasil, , causador da leishmaniose cutânea (LC), representam um modelo para avaliar o efeito da associação entre DM, uso da metformina, fármaco hipoglicemiante de primeira escolha para o tratamento por hipoglicemiante na DM, mais amplamente utilizado no Sistema Único de Saúde (SUS), e suas interferências na resposta imune in situ e sistêmica do hospedeiro contra este protozoário. Tendo em vista, os efeitos adicionais do hipoglicemiante metformina (MET) ter capacidade moduladora na resposta imunológica inata e adaptativa do hospedeiro. OBJETIVO: Avaliar as diferenças clínicas e histopatológicas de pacientes com LC com e sem DM e o efeito imunomodulador da metformina em modelo experimental de infecção por L.b. MATERIAL E MÉTODOS: Trata-se de um estudo de caso-controle, amostra de conveniência, de caráter investigativo e descritivo em biópsias de pacientes com LC com e sem DM. Biópsias foram caracterizadas por análises histopatológicas e de imunohistoquímica. Adicionalmente, um estudo experimental de infecção com L.b e tratamento com MET in vivo em camundongos BALB/c e in vitro em macrófagos Raw 264.7. RESULTADOS: Pacientes com DM desenvolvem LC atípica, com menor frequência de necrose e diminuição do número de células T CD8+ nas úlceras. MET no modelo experimental in vivo induziu diminuição de TNF e IL-12p70 séricos, interferiu na cinética da lesão e esteve associado ao aumento da carga parasitária no local da inoculação e nos linfonodos ipsilaterais. In vitro, em macrófagos tratados com MET, foi observado redução da proliferação celular e não houve interferência na viabilidade celular. Diminutas concentrações de MET no cultivo de L.b permite a manutenção da fase estacionária de crescimento. Na infecção in vitro por L.b e células tratadas com MET, observou-se aumento do número de macrófagos infectados e da carga parasitária. MET e infecção por L.b isoladamente promove a produção de ROS intracelular, contudo os níveis de ROS são reduzidos em macrófagos tratados com MET e submetidos a infecção com L.b. CONCLUSÃO: DM podem interferir no fenotípico das lesões cutâneas através da modulação no infiltrado celular no local da inflamação, assim como, na extensão e frequência da necrose na LC em pacientes diabéticos. De forma sistêmica, o tratamento experimental com MET foi capaz de reduzir os níveis de citocinas indutoras de uma resposta Th1, descrita como protetora para o controle parasitário, como também e interferir na cinética da ulceração cutânea e causando aumento da carga parasitária. As evidenciais experimentais foram comprovadas em ensaios de cultivo celular nos quais a MET aumentou a carga parasitária, alterou a produção de ROS e modulou a proliferação celular. Diante dessas evidências conclui-se que DM interfere na apresentação clínica na úlcera da LC e MET piora a evolução da leishmaniose cutânea experimental.