Análise do impacto do remodelamento do metabolismo central da célula de Schwann infectada pelo Mycobacterium leprae sobre neurônios

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Vasconcelos, Karina Girardi do Carmo de
• Orientador(a): Lara, Flávio Alves
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/53309

A hanseníase é uma doença infectocontagiosa causada pelo patógeno intracelular Mycobacterium leprae. Conhecida por afetar o sistema nervoso periférico, a doença causa sintomas dermatoneurológicos nos pacientes, como lesões com hipoalgesia, podendo evoluir a danos neurais mais graves. No Brasil foram registrados em 2018 2.109 casos de incapacidade física resultantes da doença, o que lamentavelmente ainda parece ser fruto de subnotificação. O acometimento neural observado na doença tem sido atribuído à predileção do M. leprae em infectar células de Schwann e macrófagos. Na literatura, cada vez mais é atribuído às células da glia o suporte energético axonal e seu desequilíbrio associado a um fator agravante de doenças neurodegenerativas. Previamente demonstramos que o M. leprae é capaz de promover alterações no metabolismo oxidativo das células de Schwann in vitro, como o aumento na captação da glicose, diminuição do metabolismo fermentativo e do potencial elétrico mitocondrial. Adicionalmente, axônios com mitocôndrias inchadas foram observados em biópsias de nervos de pacientes com hanseníase. No presente trabalho, foi investigado a rota do carbono 6 de glicose 13C6 ao longo das vias de síntese de aminoácidos, confirmando seu desvio para a via das pentoses. Além disso, observamos que o M. leprae utiliza a glicose da célula hospedeira como fonte de carbono para a biossíntese dos seus aminoácidos. A incubação do bacilo em meio axênico com 13C6 é incapaz de promover tal processo observado com as células hospedeiras. O impacto deste desvio metabólico da célula glial sobre a fisiologia neuronal foi avaliado a partir da incubação de meio condicionado de células de Schwann infectadas, em cultura de neurônios primários do gânglio da raiz dorsal e em neurônios de linhagem. O tratamento afetou drasticamente a morfologia e a viabilidade dos neurônios. Ainda, observamos a partir de lactato C14 que o lactato nas células de Schwann é desviado para a síntese lipídica, contribuindo para a exacerbação na formação dos corpúsculos lipídicos durante a infecção. Lipídios marcados com C14 também foram observados no sobrenadante das células e, interessantemente, neurônios expostos a estes sobrenadantes diminuem sua viabilidade. O efeito neurotóxico é atenuado pela inibição farmacológica da via das pentoses fosfato. Acreditamos que o efeito neuro-protetor observado durante a inibição da via das pentoses ocorra a partir da diminuição da síntese lipídica e subsequente recuperação metabólica da célula de Schwann infectada. Coletivamente, nossos resultados sugerem que as alterações no metabolismo das células de Schwann infectadas pelo M. leprae podem estar correlacionadas com o dano neural na hanseníase, representando um mecanismo até o momento não explorado