Avaliação da utilização do colesterol exógeno por Leishmania amazonensis como possível alvo farmacológico

• Ano de defesa: 2009
• Autor(a) principal: Andrade Neto, Valter Viana de
• Orientador(a): Santos, Eduardo Caio Torres dos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13347

Todos os fármacos atualmente em uso para o tratamento da leishmaniose apresentam restrições, como toxicidade, graves efeitos colaterais, custo elevado, administração parenteral ou teratogenicidade. Desta forma, o desenvolvimento de fármacos mais eficazes e seletivos é de suma importância e a identificação de vias metabólicas exclusivas do parasito que possam ser usadas como alvo pode ser um ponto de partida interessante. Acredita-se que a leishmania não dependa da utilização do colesterol exógeno para sua sobrevivência, uma vez que sintetiza seus próprios esteróis. Porém, apesar disso, um percentual expressivo de colesterol é encontrado em suas membranas sendo, em alguns casos, o esterol majoritário indicando um papel biológico para essa molécula. O presente trabalho visa estudar a importância para a L. amazonensis da utilização do colesterol proveniente do soro, em diversas situações, avaliando o potencial desse sistema como um possível alvo farmacológico. A atividade dos inibidores da biossíntese do ergosterol (cetoconazol, miconazol, terbinafina e sinvastatina) foi avaliada, na presença de soro normal ou deslipidado. Foi observada que a privação das lipoproteínas do soro potencializa o efeito dos inibidores do ergosterol. Os promastigotas tratados com esses inibidores mostraram diferenças na sua composição lipídica, com acúmulo de colesterol nas células tratadas, principalmente, com cetoconazol e miconazol, indicando um possível mecanismo de compensação da leishmania, para suprir a inibição do ergosterol. Experimentos com LDL-I125, no qual tanto a leishmania tratada com cetoconazol, quanto a tratada com sinvastatina, que inibe o início da via de biossíntese de ergosterol, aumentaram a captação da LDL A suramina, um inibidor da captação de LDL, mostrou uma diminuição do conteúdo de colesterol da leishmania e, em associação com a sinvastatina, obteve um efeito sinérgico, mostrando que o conteúdo da LDL, principalmente colesterol, pode estar envolvido na manutenção da integridade da membrana da célula. Em adição, a resistência ao cetoconazol induzida in vitro foi estudada. Foi observada uma relação direta entre o aumento da expressão gênica da C14-desmetilase com o nível de resistência induzido em promastigotas de L. amazonensis, sugerindo que esse seja o principal mecanismo de resistência a essa classe de fármacos. De uma maneira geral, a análise dos resultados como um todo sugere que o colesterol desempenhe um importante papel na atividade dos inibidores da biossíntese do ergosterol e que o bloqueio da sua utilização pode ser um possível alvo farmacológico