Envolvimento de pge2 e hsp90 sobre a atividade antitumoral de linfócitos Tγδ

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Magne, Taís Monteiro
• Orientador(a): Penido, Carmen M
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/36061

Linfócitos T γδ são linfócitos não convencionais que apresentam importante atividade citotóxica contra células tumorais, através do reconhecimento direto de metabólitos fosforilados produzidos por estas células, tal como o isopentenil pirofosfato (IPP). No entanto, o microambiente tumoral é composto por diversos fatores imunossupressores, tais como citocinas e mediadores lipídicos, que garantem o desenvolvimento do tumor, via modulação negativa da resposta imune. Dentre estes, o mediador lipídico prostaglandina E2 (PGE2) favorece o crescimento tumoral modulando negativamente a resposta de linfócitos T citotóxicos, incluindo os linfócitos T γδ. Considerando i) a produção de PGE2 por células tumorais, ii) o efeito modulador da PGE2 sobre linfócitos T, iii) o baixo número de trabalhos sobre os efeitos da PGE2 sobre a atividade citotóxica de linfócitos T γδ e iv) o potencial terapêutico de linfócitos T γδ no tratamento de tumores em ensaios clínicos de transferência autóloga, o objetivo deste projeto foi estudar os efeitos deste mediador lipídico sobre a atividade citotóxica de linfócitos T γδ durante a resposta imune antitumoral em modelos in vitro. Para tal, avaliamos a produção de PGE2 por células tumorais de melanoma humano (MV3) e os efeitos diretos deste mediador sobre a ativação de linfócitos T γδ. Nossos resultados demonstram que o sobrenadante de células MV3 contém PGE2 e que a incubação dos linfócitos T γδ tanto com PGE2 exógena quanto com este sobrenadante modula negativamente a atividade citotóxica dos linfócitos T γδ, reduzindo a sua capacidade de matar células tumorais, a expressão do marcador de de granulação CD107a e a produção intracelular de IFN-γ. Ainda, observamos que a inibição da atividade da chaperona HSP90 de células MV3 (através do tratamento com o inibidor 17-AAG) reduz a produção de PGE2 por estas células. O sobrenadante de células MV3 tratadas com 17- AAG (contendo níveis reduzidos de PGE2) tem um efeito imunomodulador reduzido, quando comparado ao sobrenadante de células MV3 não tratadas. Acreditamos que a elucidação dos efeitos da PGE2 sobre a atividade citotóxica de linfócitos T γδ seja de extrema relevância para o conhecimento a respeito da resposta imune antitumoral e da imunoterapia contra o câncer.